本發明專利技術公開了一種純無定型形式的羅蘇伐他汀鈣，如通過HPLC面積百分比測定，其具有大于99.5％的純度、優選大于99.8％的純度、更優選大于99.9％的純度，并且不含有任何痕量的堿金屬雜質。公開了一種制備所述純無定型形式的羅蘇伐他汀鈣的方法，其包括用有機含氮堿如胍、脒、胺和季銨氫氧化物在有任選含有質子惰性溶劑的水存在下水解羅蘇伐他汀C1-C5烷基酯、優選羅蘇伐他汀叔丁酯，之后將得到的羅蘇伐他汀鹽用鈣源轉變成所需的羅蘇伐他汀鈣，然后將該鈣鹽分離出來。還公開了一種替代方法，其包括將各種新的羅蘇伐他汀銨鹽、優選羅蘇伐他汀叔辛基銨鹽用鈣源轉變為所需的商用羅蘇伐他汀鈣。羅蘇伐他汀鈣是HMG?CoA還原酶，可用于治療高脂血、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種經由羅蘇伐他汀銨鹽作為中間體化合物來制備基本上不含堿金屬雜質的無定型羅蘇伐他汀鈣的方法。
技術介紹
羅蘇伐他汀是在治療中以鈣鹽施用的(+)-7--(3R, 5S) - ニ羥基-(E)-庚烯酸作為商業藥品的通用名，并且由下文式I所示，所述化合物是3-羥基-3-甲基戊ニ酰-輔酶A還原酶(HMG CoA還原酶)的抑制劑，可用于治療高脂血、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。羅蘇伐他汀以及羅蘇伐他汀鈣的合成首次在EP-B-521471專利中進行了描述；在整個合成的最后兩步中通過如下獲得在極性溶劑如こ醇中，在有堿如氫氧化鈉存在下，水解羅蘇伐他汀甲酯(甲基羅蘇伐他汀)，隨后分離羅蘇伐他汀鈉鹽，并將所述羅蘇伐他汀鈉鹽在含水條件下用水溶性鈣鹽轉變為羅蘇伐他汀鈣鹽。在EP-B-521471專利中描述的制備中間體的方法在此引入作為參考。WO 2005/023778描述了ー種通過將羅蘇伐他汀C1-C4烷基酯、優選羅蘇伐他汀叔丁酯用堿、優選氫氧化鈉，在有C1-C4醇、優選こ醇存在下，轉變為羅蘇伐他汀鹽如其鈉鹽的溶液，并通過將鈣源添加至所述溶液中而將所述鹽轉變成羅蘇伐他汀鈣來制備羅蘇伐他汀鈣的方法。ー種新的結晶形式的羅蘇伐他汀鈣可以通過從混合物中對無定型羅蘇伐他汀鈣進行結晶制備，所述混合物為(I)體積比為1:1的水與こ臆；(ii)體積比為1:1的水與丙酮；或體積比為1:1:1的水、甲醇與甲基叔丁基醚，所述制備在WO 2000/042024中進行了描述。WO 01/60804公開了某些新的羅蘇伐他汀胺鹽，其可以通過將合適的胺或堿添加到羅蘇伐他汀酸在こ腈或こ酸こ酯中的溶液中來制備。某些新的羅蘇伐他汀胺鹽、優選其結晶的甲基銨鹽可以在制備無定型羅蘇伐他汀鈣鹽中使用，該方法包括結晶的羅蘇伐他汀甲基銨鹽與氫氧化鈉、之后在含水條件下與水溶性鈣鹽如氯化鈉的順序反應。在WO2005/051921中公開了ー種途徑，其中羅蘇伐他汀鈣鹽通過轉變為異丙基銨鹽或環己基銨鹽并且轉變回鈣鹽來進行純化。權利要求1.一種制備純的無定型羅蘇伐他汀鈣的方法，其包括 a)在有任選含有質子惰性溶劑的水存在下用有機含氮堿水解羅蘇伐他汀C1-C5烷基酯或羅蘇伐他汀內酯，其中所述有機含氮堿為叔丁基胺， b)用鈣源將由此得到的羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽轉變為羅蘇伐他汀鈣， c)分離純的無定型羅蘇伐他汀鈣。2.一種制備無定型羅蘇伐他汀鈣的方法，其包括 a)在質子惰性溶劑與水的混合物中用堿金屬氫氧化物水解羅蘇伐他汀C1-C5烷基酯或羅蘇伐他汀內酯， b)用水不混溶的有機溶劑洗滌所述反應混合物， c)用酸將羅蘇伐他汀堿鹽的水溶液酸化， d)將所得水溶液中的羅蘇伐他汀酸萃取至水不混溶的有機溶劑中， e)將胺添加至所得含有羅蘇伐他汀酸的萃取物中，其中所述胺為叔丁基胺，以將所述羅蘇伐他汀酸轉變為羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽， f)用鈣源將羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽轉變以得到羅蘇伐他汀鈣， g)將無定型羅蘇伐他汀鈣分離。3.根據權利要求I或2的方法，其中在步驟a)中將羅蘇伐他汀叔丁基酯水解。4.根據權利要求I或2的方法，其中所述質子惰性溶劑是四氫呋喃。5.根據權利要求I或2的方法，其中所述鈣源選自氯化鈣、硝酸鈣、氫氧化鈣和C1-Cm鏈烷酸鈣鹽。6.根據權利要求2的方法，其中在步驟a)中用氫氧化鈉作為堿金屬氫氧化物水解羅蘇伐他汀C1-C5烷基酯。7.根據權利要求2的方法，其中在步驟c)中的酸選自磷酸和鹽酸。8.根據權利要求2的方法，其中在步驟d)中的水不混溶的有機溶劑選自乙酸C2-C5烷基酯、醚、鹵代烴和環烴。9.根據權利要求I或2的方法，其中將羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽在水不混溶的溶劑中的溶液用鈣源轉變為羅蘇伐他汀鈣而不預先分離羅蘇伐他汀的中間體銨鹽，或其中將羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽分離并隨后用鈣源將其轉變為羅蘇伐他汀鈣。10.根據權利要求2的制備純的無定型羅蘇伐他汀鈣的方法，其中通過用步驟b)中的水不混溶的有機溶劑洗滌反應混合物并進一步在步驟f)中通過用配有高速旋轉單元的制備分散體的裝置將所得無定型羅蘇伐他汀鈣在其水懸浮液中劇烈攪拌反復處理而降低羅蘇伐他汀鈣中殘余鈉陽離子雜質的含量，優選在轉變為羅蘇伐他汀鈣之前將分離出的羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽經重結晶純化。11.任選未分離形式的有機含氮堿的羅蘇伐他汀鹽在制備不含堿金屬鹽雜質的純的無定型羅蘇伐他汀鈣中作為中間體的用途，其中無定型形式的羅蘇伐他汀鈣的純度如通過HPLC面積百分比測定為大于99. 5%，優選大于99. 8%，更優選大于99. 9%。12.根據權利要求11的用途，其中所述純的羅蘇伐他汀鈣也不含有羅蘇伐他汀的任何O-烷基衍生物。13.結晶的羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽。14.羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽在制備無定型羅蘇伐他汀鈣中的用途。15.一種制造包含無定型羅蘇伐他汀鈣的藥劑的方法，其包括根據權利要求1-10中任一項的制備純的無定型羅蘇伐他汀鈣的步驟。全文摘要本專利技術公開了一種純無定型形式的羅蘇伐他汀鈣，如通過HPLC面積百分比測定，其具有大于99.5％的純度、優選大于99.8％的純度、更優選大于99.9％的純度，并且不含有任何痕量的堿金屬雜質。公開了一種制備所述純無定型形式的羅蘇伐他汀鈣的方法，其包括用有機含氮堿如胍、脒、胺和季銨氫氧化物在有任選含有質子惰性溶劑的水存在下水解羅蘇伐他汀C1-C5烷基酯、優選羅蘇伐他汀叔丁酯，之后將得到的羅蘇伐他汀鹽用鈣源轉變成所需的羅蘇伐他汀鈣，然后將該鈣鹽分離出來。還公開了一種替代方法，其包括將各種新的羅蘇伐他汀銨鹽、優選羅蘇伐他汀叔辛基銨鹽用鈣源轉變為所需的商用羅蘇伐他汀鈣。羅蘇伐他汀鈣是HMG CoA還原酶，可用于治療高脂血、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。文檔編號A61P3/06GK102807530SQ20121032827公開日2012年12月5日 申請日期2006年6月22日 優先權日2005年6月24日專利技術者Z·卡薩爾, M·茲利采 申請人:力奇制藥公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種制備純的無定型羅蘇伐他汀鈣的方法，其包括：a)在有任選含有質子惰性溶劑的水存在下用有機含氮堿水解羅蘇伐他汀C1？C5烷基酯或羅蘇伐他汀內酯，其中所述有機含氮堿為叔丁基胺，b)用鈣源將由此得到的羅蘇伐他汀叔丁基銨鹽轉變為羅蘇伐他汀鈣，c)分離純的無定型羅蘇伐他汀鈣。
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：Z·卡薩爾，M·茲利采，
申請(專利權)人：力奇制藥公司，
類型：發明
國別省市：
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