用于治療眼新血管疾病的組合治療制造技術

本發明專利技術特征在于用于治療被診斷患有或有危險發展為新血管疾病的患者的方法，其通過給所述患者施用PDGF拮抗劑和VEGF拮抗劑來實現。本發明專利技術特征也在于用于治療或預防新血管疾病的含有PDGF拮抗劑和VEGF拮抗劑的藥用組合物。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及眼科學和醫學領域。更具體地講，本專利技術涉及采用能抑制血小板衍生生長因子(TOGF)和血管內皮生長因子(VEGF)的試劑的組合治療眼的新血管疾病。
技術介紹
血管發生，又被稱作新生血管形成，包括由現存的血管形成新枝(sprout)，以及它們侵入周圍的組織。一種相關的過程，血管發生(vasculogenesis)包括業已存在于整個組織中的內皮細胞和成血管細胞的分化，以及它們隨后連接在一起以便形成血管。血管發生廣泛出現在發育期間，并且還出現在創傷愈合期間的健康身體內，以便在損傷或傷害之后恢復血液流向組織。不過，血管發生也與癌和腫瘤形成相關。實際上，腫瘤組織中血管的量是乳腺癌(Weidner 等，(1992) J. Natl. Cancer Inst. 84 :1875-1887)、前列腺癌(Weidner 等,(1993) Am. J. Pathol. 143 :401-409)、腦腫瘤(Li 等,(1994) Lancet344 :82-86)和黑素瘤(Foss 等，(1996)Cancer Res. 56 =2900-2903)的有力的消極預后指標。最近發現，血管發生與許多醫學領域的其他疾病狀態相關，包括風濕病學、皮膚病學、心臟病學和眼科學。具體地講，不希望的或病理學組織特異性血管發生與某些特殊疾病狀態相關，包括類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化和銀屑病(參見例如，Fan等，(1995)TrendSPharmacol. Sci. 16 :57 ;和 Folkman(1995)Nature Med. I :27)。另外，血管通透性的改變被認為在正常和病理學生理過程中起著作用(Cullinan-Bove等，(1993)Endocrinol. 133 :829 ;Senger 等，(1993) Cancer and Metastasis Reviews 12:303)。盡管血管生成過程在上述每一種疾病中都可能與發育血管發生和腫瘤血管發生共有很多特征，但是各自可能具有由于周圍細胞的影響產生的特殊的特征。若干眼疾病涉及血管發生的改變。例如，糖尿病性視網膜病，是導致成年人失明的第三大原因(在美國占失明人數的幾乎7%)，與廣泛的血管生成事件相關。非增殖性視網膜病伴隨著視網膜內的周細胞的選擇性喪失，并且它們的喪失導致了相關毛細血管的擴張，并且導致了血流的增加。在擴張的毛細血管中，內皮細胞增殖，并且形成外翻，它形成微動脈瘤，并且相鄰的毛細血管被阻塞，從而微動脈瘤周圍的視網膜區域沒有被灌注。最終，支路血管出現在相鄰的微動脈瘤區域之間，并且可以看到具有微動脈瘤的早期糖尿病性視網膜病和無灌注的視網膜區域的臨床圖像。微動脈瘤泄漏，并且毛細血管可能出血，導致滲出物和出血。一旦確定了背景糖尿病性視網膜病的起始階段，所述狀況會發展數年時間段，發展成增殖性糖尿病性視網膜病，并且導致大約5%的失明病例。當視網膜的某些區域持續喪失它們的毛細血管并變得不能灌注，從而導致在視網膜盤和其他地方出現新血管時，發生增殖性糖尿病性視網膜病。這些新血管生長成玻璃體，并且容易出血，從而導致視網膜前出血。在晚期增殖性糖尿病性視網膜病中，大量的玻璃體出血可能填充玻璃體腔的大部分。另外，新血管伴隨著纖維組織增殖，它可能導致牽引視網膜脫離。糖尿病性視網膜病主要與糖尿病的持續時間相關；因此,隨著人群年齡和糖尿病患者生活的更長，糖尿病性視網膜病的流行率將增加。激光治療目前被用于非增殖性和增殖性糖尿病性視網膜病。黃斑區周圍的泄漏性微動脈瘤的病灶激光治療使患有臨床上顯著的黃斑水腫的患者視力的喪失降低了 50%。在增殖性糖尿病性視網膜病中，全視網膜光凝固導致了在整個視網膜上散布數千個微小的灼傷(避開黃斑區)；這種治療能降低失明比例60%。黃斑水腫和增殖性糖尿病性視網膜病的早期治療能預防95%的患者在五年時間內失明，而晚期治療只能防止50%的患者失明。因此，早期診斷和治療是重要的。涉及新生血管形成的另一種眼疾病是年齡相關性黃斑變性(AMD)，這是一種影響65歲以上的大約1/10的美國人的疾病。AMD的特征是黃斑，即視網膜中心區的一系列病理 學變化，這種變化伴隨著降低的視敏度，特別是影響中心視力。AMD涉及被稱為視網膜色素上皮的單層細胞，它緊位于感覺視網膜下面。這些細胞滋養并且支持與它們接觸的視網膜部分，即，包含視色素的感光細胞。視網膜色素上皮位于玻璃膜上，它是基底膜復合物，在AMD患者中，它會增厚并且硬化。新血管可能從下脈絡膜穿透玻璃膜，它包括豐富的血管床。這些血管可能會泄漏流體或者在視網膜色素上皮下面出血，并且還可能在視網膜色素上皮和感覺視網膜之間出血。隨后的纖維狀瘢痕形成會破壞感光細胞的營養，并且導致這些細胞死亡，從而導致中央視敏度的喪失。這種類型的年齡相關性黃斑病變被稱作“潮濕”類型的，這是因為泄漏的血管和視網膜下水腫或血液。潮濕類型只占年齡相關性黃斑病變病例的10%，但是導致了老年人中90%的病例因為黃斑變性而為法定盲?！案稍铩鳖愋偷哪挲g相關性黃斑病變涉及視網膜色素上皮的分解，以及上面感光細胞的喪失。干燥類型的病變會降低視力，但是通常只有20/50-20/100的水平。AMD伴隨著中心視力的失真，使目標變大或變小或直線出現扭曲、彎曲或沒有中心段。在潮濕類型的AMD中，在黃斑區可能注意到感覺視網膜的小的脫離，不過，視網膜下新生血管膜的最終診斷需要熒光素血管造影術。在所述干燥類型中，玻璃疣可能干擾黃斑區的色素沉著模式。玻璃疣是視網膜色素上皮的基底膜的贅疣，它能突出進入細胞，從而導致所述細胞前部膨脹；它們作為年齡相關性黃斑病變的危險因素的原因尚不清楚。目前還沒有用于治療干燥類型的年齡相關性黃斑病變的方法。激光治療被用于潮濕類型的年齡相關性黃斑病變，并且最初消除了新生血管膜，并且在18個月時阻止了大約50%患者的進一步視力喪失。不過，到60個月時，只有20%的患者仍然有顯著效果。業已鑒定了血管發生的多種分子介體，包括堿性和酸性成纖維細胞生長因子(aFGF，bFGF)、轉化生長因子α和β (TGFa，TGFP )、血小板衍生生長因子(TOGF)、血管生成素、血小板衍生內皮細胞生長因子(F1D-ECGF)、白細胞介素-8 (IL-8)和血管內皮生長因子(VEGF)。參與血管發生的其他刺激物包括血管生成素(angiopoietirO-l、Del-1、卵泡抑素(follistatin)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、肝細胞生長因子(HGF)、苗條蛋白、midkine、胎盤生長因子、多效蛋白(PTN)、progranulin、增殖蛋白和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。另外，血管發生的控制還可以通過由身體產生的血管發生的多種負調節劑介導，包括angioarrestin、血管抑素(血纖蛋白溶酶原片段)、抗血管生成抗凝血酶III、軟骨-衍生的抑制劑(⑶I)、⑶59補體片段、內皮抑制素(endostatin)(膠原XVIII片段)、纖連蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素多聚己糖片段、人絨毛膜促性腺激素(hCG)、干擾素α/β/Y、干擾素誘導型蛋白(IP-IO)、白細胞介素-12、kringle 5 (血纖蛋白溶酶原片段)、金屬蛋白酶抑制劑(HMPs)、2_甲氧雌留本文檔來自技高網...

【技術保護點】
藥用組合物，其包括：(i)PDGF拮抗劑；(ii)VEGF拮抗劑；和(iii)可藥用的載體，其中，所述的PDGF拮抗劑是抗？PDGF抗體或其片段；且其中，所述的VEGF拮抗劑是抗？VEGF抗體或其片段，其中，所述的PDGF拮抗劑和VEGF拮抗劑以治療患者的潮濕類型的年齡？相關的黃斑變性的有效量存在。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：D·施馬，P·卡利亞斯，A·P·亞當米斯，
申請(專利權)人：奧普索特克公司，
類型：發明
國別省市：