本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及低濃度PEG脂質(zhì)衍生物及其應(yīng)用，具體涉及提供減輕或避免加速血液清除PEG化制劑中的處方組成及其應(yīng)用。本發(fā)明專利技術(shù)是利用低含量PEG脂質(zhì)衍生物修飾乳劑、脂質(zhì)體、囊泡、微乳、膠束和納米粒等液體微粒制劑，所述PEG脂質(zhì)衍生物中PEG與脂質(zhì)鏈段通過酯鍵或酰胺鍵或者醚鍵相連。PEG分子量為200～20000道爾頓。本發(fā)明專利技術(shù)制備的制劑經(jīng)過重復(fù)注射僅引起輕微的或不能引起加速血液清除，即可以減輕或避免加速血液清除現(xiàn)象產(chǎn)生。且低濃度PEG未降低制劑的體外抗腫瘤活性，加入低濃度PEG脂質(zhì)衍生物能夠增加制劑穩(wěn)定性，特別是拮抗乳劑的振搖不穩(wěn)定性。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及采用低濃度PEG-脂質(zhì)衍生物/或與其他物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用，消除或者減弱PEG化制劑的加速血液清除現(xiàn)象的配方組成和在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
常規(guī)的普通(經(jīng)典/傳統(tǒng))靜脈給藥系統(tǒng)，如普通脂質(zhì)體，易被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)吞噬，靜脈注射后迅速分布至肝、脾等器官，導(dǎo)致脂質(zhì)體血液循環(huán)時(shí)間短、靶向性差。為了解決此類問題，研究人員利用聚こニ醇(PEG)類脂質(zhì)衍生物對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾，利用 PEG兼有親水性、柔順性的特點(diǎn)，延長(zhǎng)脂質(zhì)體體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，減少M(fèi)PS器官/組織的分布量，增加靶向性，也大大提高了載體及藥物的物理、化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性。此項(xiàng)技術(shù)被稱為PEG化，利用該技術(shù)制備的脂質(zhì)體為PEG化脂質(zhì)體，亦稱為空間穩(wěn)定脂質(zhì)體(StericallyStabilized Liposomes)。以PEG化技術(shù)制備的阿霉素脂質(zhì)體,極大地延長(zhǎng)了阿霉素在血液中的循環(huán)時(shí)間，降低了心臟毒性，并增加其在腫瘤中的分布量，提高抑瘤率。該項(xiàng)研究成果在 Nature 雜志上發(fā)表(Lasic DD. Doxorubicin in sterically stabilized liposomes. Nature, 1996，380: 561 - 562)，由此掀起PEG化脂質(zhì)體研究的熱潮，并取得了較好的成果，如PEG化阿霉素脂質(zhì)體(Doxil)獲得FDA批準(zhǔn)用于卡氏肉瘤、卵巣癌等疾病的治療；PEG化順鉬脂質(zhì)體的半衰期由原來普通脂質(zhì)體的20分鐘延長(zhǎng)至5天等，目前尚有多種PEG化脂質(zhì)體制劑在臨床試驗(yàn)中。鑒于PEG化給藥系統(tǒng)具有獨(dú)特的長(zhǎng)循環(huán)性與靶向性，研究者們嘗試各種方法/手段，在PEG化載體表面上連接配體(如RGD肽、APRPG肽、半乳糖配體、甘露糖配體、葡萄糖、低密度脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、葉酸、血管活性腸收縮肽、細(xì)胞膜穿透肽等)和/或抗體，達(dá)到主動(dòng)祀向遞藥目的,在治療、診斷(量子點(diǎn)、納米金、納米鐵、磁流體、同位素、熒光、光化療、放療……碘油)、預(yù)防等領(lǐng)域中前景廣闊。基于臨床需要多次給藥的考慮，Dams等(Dams ETM, Laverman P, Oyen WJG,et 已丄.Accelerated biood clearance and altered biodistribution of repeatedinjections of sterically stabilized liposomes . J Pharmacol exp Therj 2000，292: 1071 - 1079)以99mTc標(biāo)記脂質(zhì)體，研究大鼠重復(fù)注射PEG化脂質(zhì)體后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和組織分布變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第二次注射的脂質(zhì)體血漿水平表現(xiàn)出極大降低(20分鐘時(shí)的濃度約為首次注射的10%)，且肝攝取量從8. 1±0. 8%驟升至46. 2±9. 8%，此即為加速血液清除(Accelerated Blood Clearance，ABC)現(xiàn)象。2005年，Wang等正式提出ABC現(xiàn)象的定義，即“同一大鼠，以一定的時(shí)間間隔兩次注射PEG化脂質(zhì)體，二次注射的PEG化脂質(zhì)體被快速清除的現(xiàn)象”(Wang XY，Ishidai， Ichihara Mj et al. Influence of the physicochemical properties of liposomeson the accelerated blood clearance phenomenon in rats . J Control Release,2005，104: 91 - 102)，此定義僅局限于大鼠。2008年，Ishida等將此定義修正為“當(dāng)同一動(dòng)物以一定時(shí)間間隔兩次注射PEG化脂質(zhì)體，二次注射的PEG化脂質(zhì)體喪失長(zhǎng)循環(huán)特性的現(xiàn)象，，(Ishida Tj Kashima S，Kiwada H. The contribution of phagocytic activityof liver macrophages to the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon ofPEGylated liposomes in rats · J Control Release, 2008, 126(2): 162 - 165)。迄今為止，有關(guān)ABC現(xiàn)象的研究文章集中在以下幾方面。磷脂的劑量 Ishida等發(fā)現(xiàn)PEG化脂質(zhì)體的首劑量與ABC現(xiàn)象發(fā)生的程度存在 M白勺iX才目^'c k lshicia Γ, Masuda K, Ichikawa T, et al. Accelerated clearance ota second injection of PEGylated liposomes in mice · J Pharmacol Exp Ther, 2001, 298: 607 - 612)。當(dāng)固定首次注射劑量為5. O μ mo I磷脂/kg，二次注射的PEG化脂質(zhì)體劑量為15或50 μ mo I磷脂/kg時(shí)，產(chǎn)生的ABC現(xiàn)象比5. O μ mol磷脂/kg組明顯減弱。最近文獻(xiàn)(Repeated Injection ofHigh Doses of Hemoglobin-Encapsulated Liposomes (Hemoglobin Vesicles) inducesAccelerated Blood Clearance in a Hemorrhagic Shock Rat Model DRUG M ETAB0LISMAND DISPOSITION 2011,39 (3) :484 - 489)報(bào)道，即使高劑量也會(huì)產(chǎn)生ABC現(xiàn)象。的濃度目前能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生ABC現(xiàn)象的PEG化脂質(zhì)體均以PEG-DSPE為長(zhǎng)循環(huán)材料，因此有研究者專門對(duì)PEG-DSPE在處方中的比例對(duì)ABC現(xiàn)象的影響進(jìn)行考察。首次注射PEG化脂質(zhì)體中PEG-DSPE占處方脂質(zhì)摩爾比分別為0、5、10、15% (磷脂劑量為0. 001μ mol/kg)，5天后注射PEG化脂質(zhì)體(磷脂劑量為5.0 μ mol/kg, PEG-DSPE在處方中的摩爾比例為5%)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ABC現(xiàn)象發(fā)生的程度與PEG-DSPE的比例存在明顯的反相關(guān)含有0% PEG-DSPE的脂質(zhì)體(即普通脂質(zhì)體)不產(chǎn)生ABC現(xiàn)象；含有5% PEG-DSPE的脂質(zhì)體可以誘導(dǎo)產(chǎn)生明顯的ABC現(xiàn)象，且伴隨肝聚集量顯著增加。進(jìn)ー步增加PEG-DSPE的含量(10、15%)，與5%組相比，二次注射脂質(zhì)體的清除速率與肝聚集呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，但仍顯著高于對(duì)照組(P〈0.01) (Ishida T, Harada Μ, Wang XY, et al. Accelerated blood clearanceof PEGylated liposomes following preceding liposome injection: Effects of lipiddose and PEG surface-density and chain length of the first-dose liposomes .J Control Release, 2005, 105: 305 - 317)。Ishida 等也發(fā)現(xiàn)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
低濃度PEG脂質(zhì)衍生物在制備減輕或避免加速血液清除PEG化制劑中的應(yīng)用。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鄧意輝，王龍，趙永雪，嚴(yán)米娜，王春玲，馬艷玲，佘振南，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：沈陽(yáng)藥科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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