1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基環丙烷的制備方法技術

本發明專利技術的目的在于提供可用作丙型肝炎治療藥合成中間體的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基環丙烷及該合成中間體的新的制備方法。根據本發明專利技術，在使1位和4位具有離去基團的反式-2-丁烯衍生物在堿的存在下與丙二酸酯類反應時，作為堿使用特定量的堿金屬醇鹽或堿金屬氫化物，并且使用特定量的丙二酸酯類制備環丙烷環二酯，進而使用其合成手性體或非手性體的1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基環丙烷及其鹽。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基環丙烷的制備方法
本專利技術涉及(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基環丙烷及其合成中間體的制備方法。通過本專利技術的方法制備的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基環丙烷可用作丙型肝炎治療藥的合成中間體。
技術介紹
(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基環丙烷為對作為丙型肝炎治療藥而正在開發的各種HCVNS3蛋白酶抑制劑等的合成有用的中間體。作為用于合成(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基環丙烷的中間體，1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基環丙烷和1-乙氧基羰基-2-乙烯基環丙烷甲酸的手性體被認為有用。在專利文獻1和專利文獻2的實施例21中記載有以下內容：在二氯甲烷中，于氫氧化鉀(90%片狀)和三辛酰基甲基氯化銨的存在下使反式-1,4-二溴丁烯-2與丙二酸二乙酯反應，從而以89%的收率制得2-乙烯基環丙烷-1,1-二羧酸二乙酯。另外，對使用1,4-二氯-2-丁烯或1,4-二溴-2-丁烯形成環丙烷環的反應，在非專利文獻1~3等中有報告。但是，這些方法為在收率方面、以屬于鹵素的二氯甲烷作為溶劑的方面、屬于固液二相系反應的方面等工業上不適合的方法。先前技術文獻專利文獻專利文獻1：日本特開昭56-45425號專利文獻2：美國專利第4,252,739號非專利文獻非專利文獻1：StevenD.R.Christie等,Chem.Commun.,2004,2474-2475非專利文獻2：KatsuhikoMiura等,SYNLETT2006,第12期,第1883-1886頁非專利文獻3：KatsuhikoMiura等,J.Org.Chem.2004,69,2427-2430。
技術實現思路
專利技術所要解決的課題本專利技術所要解決的課題在于，提供可用作丙型肝炎治療藥合成中間體的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基環丙烷及其合成中間體的新的制備方法。本專利技術所要解決的課題在于，提供工業上可實際應用的制備方法，所述制備方法為1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基環丙烷及其合成中間體的非手性體和手性體的制備方法。解決課題的手段本專利技術人為解決上述課題而深入研究，結果通過在使1位和4位具有離去基團的反式-2-丁烯衍生物在堿的存在下與丙二酸酯類反應時，作為堿使用特定量的堿金屬醇鹽或堿金屬氫化物，并且使用特定量的丙二酸酯類，成功地以高收率合成乙烯基環丙烷環二酯，從而完成本專利技術。此外，成功地使用它們以工業上可實際應用的方法合成手性體或非手性體的1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基環丙烷及其鹽，從而完成本專利技術。即，根據本專利技術，可提供以下專利技術。[1]以下列式(4)表示的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下工序(i)，工序(i)為通過使以下列式(3)(式中，Z表示鹵素原子或OR3，R3表示可被取代的碳原子數6~12的芳基磺酰基、碳原子數1~10的烷基磺酰基或碳原子數7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物在堿金屬醇鹽或堿金屬氫化物的存在下與丙二酸酯類反應，來制備以下列式(4)(式中，R4表示可被取代的碳原子數1~10的烷基、碳原子數7~20的芳烷基或碳原子數6~12的芳基。)表示的化合物的工序，在上述工序(i)中，相對于1當量的以上述式(3)表示的化合物使用1.5當量以上的堿金屬醇鹽或堿金屬氫化物，相對于1當量的堿金屬醇鹽或堿金屬氫化物使用1當量以上的丙二酸酯類。[2][1]中記載的方法，所述方法在工序(i)之前進一步包括以下工序(ii)、工序(iii)和工序(iv)，所述工序(ii)為將以下列式(1)(式中，X1表示氫原子或R1，X2表示氫原子或R2，R1和R2各自獨立表示可被取代的碳原子數2~11的烷基羰基、碳原子數8~21的芳烷基羰基或碳原子數7~13的芳基羰基。其中，X1和X2同時為氫原子的情況除外。)表示的化合物用酸或堿水解，制備以下列式(2)表示的化合物的工序；所述工序(iii)為使在上述工序(ii)中制得的以上述式(2)表示的化合物與R3X(式中，R3表示可被取代的碳原子數6~12的芳基磺酰基、碳原子數1~10的烷基磺酰基或碳原子數7~20的芳烷基磺酰基，X表示鹵素原子。)表示的化合物反應，制備以下列式(3b)(式中，R3表示可被取代的碳原子數6~12的芳基磺酰基、碳原子數1~10的烷基磺酰基或碳原子數7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物的工序；所述工序(iv)為通過使在上述工序(iii)中制得的以上述式(3b)表示的化合物結晶來制備以下列式(3a)(式中，R3表示可被取代的碳原子數6~12的芳基磺酰基、碳原子數1~10的烷基磺酰基或碳原子數7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物的工序。[3][1]或[2]中記載的方法，其中，所述方法包括在工序(i)之后純化以式(4)表示的化合物的工序。[4]以下列式(5)表示的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下工序(v)和工序(vi)，所述工序(v)為通過[1]~[3]的任一項中記載的方法制備以下列式(4)(式中，R4表示可被取代的碳原子數1~10的烷基、碳原子數7~20的芳烷基或碳原子數6~12的芳基。)表示的化合物的工序；所述工序(vi)為通過將在上述工序(v)中制得的以上述式(4)表示的化合物進行水解或進行水解和光學離析，來制備以下列式(5)(式中，R4表示可被取代的碳原子數1~10的烷基、碳原子數7~20的芳烷基或碳原子數6~12的芳基。)表示的化合物的工序。[5][4]中記載的方法，其中，工序(vi)為通過使在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物與酶、含有該酶的細胞、該細胞的制備物或培養該細胞得到的培養液反應，來制備具有光學活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-1)。[6][4]中記載的方法，其中，工序(vi)為將在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物進行水解制備以下列式(5a)(式中，R4表示可被取代的碳原子數1~10的烷基、碳原子數7~20的芳烷基或碳原子數6~12的芳基。)表示的化合物，接著通過將以上述式(5a)表示的化合物進行利用酶、含有該酶的細胞、該細胞的制備物或培養該細胞得到的培養液的光學離析或利用具有光學活性的堿性化合物或色譜法的光學離析，來制備具有光學活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-2)。[7][4]中記載的方法，其特征在于，工序(vi)為通過將在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物進行利用酶、含有該酶的細胞、該細胞的制備物或培養該細胞得到的培養液的光學離析或利用色譜法的光學離析來制備具有光學活性的以下列式(4a)(式中，R4表示可被取代的碳原子數1~10的烷基、碳原子數7~20的芳烷基或碳原子數6~12的芳基。)表示的化合物，接著通過將以上述式(4a)表示的化合物進行水解，來制備具有光學活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-3)。[8][4]~[7]的任一項中記載的方法，其中，以式(5)表示的化合物的絕對立體化學為(1S,2S)。[9]以下列式(7)或(8)表示的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下工序(vi)、工序(vii)和工序(viii)，所本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.02.16 JP 2010-0313221.以下列式(4)表示的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下工序(i)，所述工序(i)為通過使以下列式(3)表示的化合物在堿金屬醇鹽或堿金屬氫化物的存在下與丙二酸酯類反應，來制備以下列式(4)表示的化合物的工序，其中相對于1當量的以下列式(3)表示的化合物使用1.5當量以上的堿金屬醇鹽或堿金屬氫化物，相對于1當量的堿金屬醇鹽或堿金屬氫化物使用1當量以上的丙二酸酯類：式中，Z表示鹵素原子或OR3，R3表示碳原子數6~12的芳基磺酰基；式中，R4表示碳原子數1~10的烷基。2.權利要求1的方法，所述方法在工序(i)之前進一步包括以下工序(ii)、工序(iii)和工序(iv)，所述工序(ii)為將以下列式(1)表示的化合物用酸或堿水解，制備以下列式(2)表示的化合物的工序，所述工序(iii)為使在上述工序(ii)中制得的以下列式(2)表示的化合物與以R3X表示的化合物反應，式中R3表示碳原子數6~12的芳基磺酰基，X表示鹵素原子，制備以下列式(3b)表示的化合物的工序，所述工序(iv)為通過使在上述工序(iii)中制得的以下列式(3b)表示的化合物結晶來制備以下列式(3a)表示的化合物的工序：式中，X1表示氫原子或R1，X2表示氫原子或R2，R1和R2各自獨立表示碳原子數2~11的烷基羰基，其中X1和X2同時為氫原子的情況除外；式中，R3表示碳原子數6~12的芳基磺酰基；式中，R3表示碳原子數6~12的芳基磺酰基。3.權利要求1或2的方法，其中，所述方法包括在工序(i)之后純化以式(4)表示的化合物的工序。4.以下列式(5)表示的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下工序(v)和工序(vi)，所述工序(v)為通過權利要求1~3中任一項的方法制備以下列式(4)表示的化合物的工序，所述工序(vi)為通過將在上述工序(v)中制得的以下列式(4)表示的化合物進行水解或進行水解和光學離析來制備以下列式(5)表示的化合物的工序：式中，R4表示碳原子數1~10的烷基；式中，R4表示碳原子數1~10的烷基。5.權利要求4的方法，其中，工序(vi)為通過使在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物與酶、含有所述酶的細胞、所述細胞的制備物或培養所述細胞得到的培養液反應，來制備具有光學活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-1)。6.權利要求4的方法，其中，工序(vi)為將在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物進行水解，制備以下列式(5a)表示的化合物，接著通過將以下列式(5a)表示的化合物進行利用酶、含有所述酶的細胞、所述細胞的制備物或培養所述細胞得到的培養液的光學離析或利用具有光學活性的堿性化合物或色譜法的光學離析，來制備具有光學活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-2)：式中，R4表示碳原子數1~10的烷基。7.權利要求4的方法，其中，工序(vi)為通過將在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物進行利用酶、含有所述酶的細胞、所述細胞的制備物或培養所述細胞得到的培養液的光學離析或利用色譜法的光學離析，來制備具有光學活性的以下列式(4a)表示的化合物，接著通過將以下列式(4a)表示的化合物進行水解，來制備具有光學活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-3)：式中，R4表示碳原子數1~10的烷基。8.權利要求4~7中任一項的方法，其中，以式(5)表示的化合物的絕對立體化學為(1S,2S)。9.以下列式(7)或(8)表示的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下工序(vi)、工序(vii)和工序(viii)，所述工序(vi)為通過權利要求4~7中任一項的方法制...

【專利技術屬性】
技術研發人員：阿須間夕紀，鈴木龍哉，竹原潤，日高次彥，朝田久仁子，三宅良磨，出來島康方，川端潤，
申請(專利權)人：株式會社API，
類型：
國別省市：