代謝障礙的治療制造技術

本發明專利技術涉及代謝障礙(包括II型糖尿病和肥胖)的領域。具體而言，本發明專利技術涉及用IL-18拮抗劑、尤其是抗IL-18抗原結合蛋白、尤其是抗IL-18抗體治療和/或預防代謝障礙的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及代謝障礙(metabolic disorders)、包括II型糖尿病和肥胖癥的領域。具體而言，本專利技術涉及用IL-18拮抗劑、尤其抗IL-18抗原結合蛋白、尤其抗IL-18抗體治療和/或預防代謝障礙的方法。
技術介紹
白介素-18 (IL-18)是IL-I細胞因子家族的成員。IL 18是對范圍廣泛的免疫活性的間充質細胞具有有效作用的多效性細胞因子(Nakanishe等(2001) Ann Rev Immunol19:423-427)。IL-18的最具特征性的生物學功能是其在宿主防御微生物病原體中的作用。IL-18通過Thl和NK細胞的活化和分化、促炎癥細胞因子干擾素-Y (Dinarello和Boraschi (2006) Eur Cytokine Netw 17:224-52)的產生、Fas 和 Fas 配體(FasL)的上調 以及還有其它促炎癥介質的增強作用而起始對病毒和其它細胞內病原體的先天性和獲得性免疫。而且，研究表明IL-18對于人微血管內皮細胞遷移和管形成是有效的趨化刺激劑(Park等(2001) J Immunol 167:1644-1648)，或直接或通過氧化應激途徑和基質金屬蛋白，可以改變內皮功能或誘導血管平滑肌細胞遷移和/或增殖。前-IL-18，IL-18的天然細胞前體，其長度為193個氨基酸殘基，被胱天蛋白酶-I (Caspase-I)或蛋白酶_3裂解產生生物學活性的成熟的18 kDa蛋白，其長度為156個氨基酸殘基(Ghayur等(1997) Nature 386:619; Gu等(1997) Science 275:206-208)。成熟的IL-18結合IL-18Ra亞基，導致IL_18Ri3在細胞表面上的招募。IL-18和異二聚體細胞表面受體之間的相互作用誘導了與其它IL-IR家族成員如TLR和IL-I受體共享的信號通路(Kato等(2003) Nat Struct Biol 10:966)。IL-18由巨噬細胞、樹突狀細胞、破骨細胞、滑膜成纖維細胞、脂肪細胞和上皮細胞表達。然而，IL-18R受體主要在巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、內皮細胞、上皮細胞和平滑肌細胞上表達(Gracie等(2003)J Leukoc Biol 73:213; Nakanishe等(2001) Ann Rev Tmmunol 19:423-427)。在體內，IL-18與IL-18R復合物的結合受IL-18結合蛋白(IL-18BP)調節。IL-18BP組成型表達，作為IL-18功能的天然抑制劑起作用。下列發現支持推測的IL-18在自身免疫性疾病的發展中的作用。IL-18在與一系列自身免疫性疾病相關的各種目標組織中升高最顯著地在成人斯蒂爾氏病(Adult Onset Stills Disease, A0SD)(血衆和肝臟)(Kawashima 等(2001) ArthritisRheum 44:550-560)、全身性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)(血衆和各種組織)、類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis, RA)(血衆和滑膜)(Tanaka等(2004)Life Sciences 74:1671-1674)、克羅恩病(Crohn，s disease)(血漿和腸上皮)(Pizarro 等(1999) J Immunol 162:6829-6835)和牛皮癬(血漿和皮膚)(Ohta 等(2001)293:334-342)。最近，還發現外周的IL-18水平與體重和胰島素抵抗相關，IL-18具有預測向2型糖尿病(T2DM)進展的可能性(Murdolo 等(2008) Am J Physiol Endocrinol Metab295:E1095-E1105 ;Fischera 等(2005) Clinical Immunology 117:152-160)。此外，循環系統的IL-18水平也似乎有因果關系地涉及在多種肥胖癥和T2DM的合并癥中。具體而言，已經表明，IL-18的血衆水平與內膜-中間層增厚(intimal-medial thickening)相關，可預測T2DM患者中未來的心血管事件οT2DM的特征為外周胰島素抵抗，例如細胞不能適當地對胰島素響應，肝臟葡萄糖產生增加以及胰島素分泌受損。近年來，由于膳食模式的改變(更高的肥胖水平)以及生活方式的變化(更長的久坐)導致了 T2DM的流行性相當大的增加，達到了流行的比例。T2DM治療的第一線是膳食、控制體重以及增加身體活動。然而，如果這些方法都不能成功降低血糖水平，患者可能會服用(prescribe)降血糖藥物，如二甲雙胍，或可能需要胰島素注射。許多其它治療被用于控制T2DM，這些包括PPAR Y激動劑如羅格列酮、GLPl受體激動劑(如艾塞那肽(Byetta )、利拉魯肽(Victoza ))和PYY受體激動劑。 目前無論市場上還是在開發中都沒有能單獨或組合地相比于安慰劑實現超過10%體重減輕的抗肥胖劑。此外，許多銷售的藥品受困于嚴重的耐受性問題，如惡心和嘔吐。開發中的小分子和生物制劑的數量正在增加。特別注意，Qnexa ，苯丁胺和托吡酯的組合，在安慰劑對照的III期試驗中表現出11 %的重量減輕，安慰劑組為I. 6% (4磅)，盡管仍然有明顯的副作用。此外，肽組合(Glucagon/GLP-Ι共激動劑和GLP-I/胃泌酸調節素(oxyntomodulin)共激動劑Merck)目前在臨床前研究中，兩者都顯示出明顯的重量減輕，盡管仍與副作用相關。與T2DM相反，I型糖尿病(TlDM)影響了 5_10%的糖尿病患者，是由于機體不能產生胰島素而導致的，這是胰腺中朗格漢斯胰島中的β細胞的損失而引起的結果。TlDM患者需要胰島素注射形式的治療。糖尿病領域中對IL-18拮抗劑的研究集中在I型(自身免疫性)糖尿病。例如，已經顯示，在TlDM的非肥胖小鼠(NOD)模型中，當預防地給藥于幼鼠時，拮抗的IL-18結合蛋白(IL-18BP)減輕糖尿病的進程。作者假定IL-18BP對β細胞凋亡可能具有保護作用(Zacconea和Phillips (2005) Clinical Immunology 115:74-79)。而且,在先體內后體外(ex vivo)的β細胞的破壞分析中已經顯示，IL-18BP保護β細胞免于細胞凋亡(Lewis和 Dinarello (2006) PNAS 103:16852-16857)。雖然已經顯示在高脂膳食喂食的肥胖小鼠(T2DM模型)中血清和外周組織中的IL-18顯著升高并與胰島素抵抗(IR)的發生相關，但是在公開的文獻中沒有任何對這些模型中IL-18拮抗劑的影響的研究的證據。已經研究了 IL-18敲除小鼠。IL-18敲除小鼠食欲過盛，變得肥胖并且胰島素抵抗。最近的IL-18敲除小鼠的代謝分析顯示，用顱內劑量的小鼠IL-18重構IL-18敲除小鼠恢復了正常的攝食行為，隨后導致重量減輕和正常的血糖控制，而靜脈內(IV)/腹腔內(IP)的小鼠IL-18則沒有可辨別的效果。鑒于該數據，已經表明了 IL-18在調節攝食行為中的中心作用，暗示了下丘腦本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：AI貝利費，
申請(專利權)人：葛蘭素集團有限公司，
類型：
國別省市：