本發明專利技術涉及用于鑒定對B-Raf抑制劑治療不易感的腫瘤的預后方法，其通過檢測K-ras基因或蛋白中的突變或者通過檢測RTK和/或其配體的過表達來進行。還公開了用于實施所述方法的試劑盒。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及癌癥診斷和治療，且具體而言，涉及檢測診斷和/或預后性的突變或RTK過表達及將所述檢測與癌癥治療聯系起來。專利技術背景 受體酪氨酸激酶(RTK)及其配體是腫瘤細胞増殖、血管發生、和轉移的重要調節物。例如，RTK 的 ErbB 家族包括 EGFR (HER1 和 ErbBl)、HER2 (neu 或 ErbB2)、HER3 (ErbB3)、和HER4 (ErbB4)，并且具有獨特的配體結合和信號傳導活性。結合ErbB受體的配體包括表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子a(TGFa)、肝素結合EGF樣配體(HB-EGF)、雙調蛋白(amphiregulin, AR)、3 細胞調節素(betacellulin, BTC)、上皮調節蛋白(epiregulin, EPR)、Epigen (EPG)、調蛋白(heregulin, HRG)、和神經調節蛋白(neuregulin, NRG)。這些配體直接結合EGFR、HER3、或HER4，并且觸發多種下游信號傳導級聯，包括RAS-ERK和P13K-Akt途徑。EGF和其它生長因子和細胞因子，諸如血小板衍生的生長因子O3DGF)經由Ras發信號。Ras突變以其活性的、GTP結合的狀態永久地鎖定Ras (ffislez, M %= , Cancer Drug Discovery and Development:EGFR Signaling Networksin Cancer Therapy, J. D. Haley 和 WJ. Gullick編，HumanaPress,第 89 頁-第 95 頁，2008)。MET是另ー種RTK，其被其配體肝細胞生長因子(HGF)的活化誘導MET激酶催化活性，這觸發酪氨酸Tyr 1234和Tyr 1235的轉磷酸化。這兩個酪氨酸銜接各種信號轉導物，如此啟動由MET驅動的生物學活性的全譜。HGF誘導持續的RAS激活，并且如此延長MAPK活性。K-ras是在多種癌癥中經歷突變的ras基因之一。密碼子12和13處的K_ras基因突變參與腫瘤發生，其導致對P21-ras蛋白，即ー種K-ras基因產物的功能修飾，導致將過多的生長信號轉移至細胞核以刺激細胞生長和分裂。因此，已經廣泛使用K-ras基因突變的鑒定作為癌癥診斷，例如胰腺、結腸直腸和非小細胞肺癌中的有用工具，并且研究已經提不了，它可能與一些腫瘤表型有關(Samowitz W S等，Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev. 9:1193-1197, 2000 ；Andreyev H J等，Br. J. Cancer 85:692-696, 2001 ;及Brink M等,Carcinogenesis24:703-710, 2003)。Ras在致癌性轉化和發生中發揮至關重要的作用。致癌性H-、K-、和N-Ras源自限于少數位點(氨基酸12、13、59和61)的點突變。與正常的Ras不同，致癌性ras蛋白缺乏固有的GTP酶活性，并且因此保持組成性活化的(Trahey，M.和McCormick，F. (1987)Science 238:542-5 ;Tabin, C. J.等(1982)Nature. 300:143-9 ；Taparowsky, E.等(1982)Nature. 300:762-5)。人癌癥中的致癌性 ras 參與估計為 30%(Almoguera, C.等(1988)Cell.53:549-54)。突變經常僅限于ras基因之一，并且頻率是組織和腫瘤類型特異性的。K_ras是人癌癥中的最常見突變的癌基因，尤其是密碼子12突變。雖然已經在30%的人癌癥中觀察到源自單ー核苷酸替代的H-、K-、和N-Ras的致癌性活化(Bos, J. L. (1989)CancerRes 49, 4682-9),但是超過90%的人胰腺癌表明密碼子12K_ras突變(Almoguera, C.等(1988)Cell 53, 549-54 ；Smit, V. T.等(1988)Nucleic Acids Res 16, 7773-82 ；Bos, J.L. (1989)Cancer Res 49,4682-9)。胰管腺癌，即最常見的胰腺癌以其快速發作和對治療的抗性而出名。人胰腺腫瘤中的K-ras突變的高頻率提示了組成性Ras活化在胰腺腫瘤發生期間發揮至關重要的作用。外分泌胰腺腺癌占據西方國家的癌癥相關死亡率的第四位原因。治療已經獲得有限的成功，并且五年存活仍然小于5%，其中具有手術不可切除的腫瘤的患者具有4個月的平均存活(Jemal, A等(2002) CA Cancer J Clin 52, 23-47 ；Burris, H. A.，3rd 等(1997) J Clin Oncol 15,2403-13)。此點突變可以在正常的立方 胰管上皮進展成平坦的增生性損傷時在疾病過程早期鑒定，并且認為在胰腺癌的發病機制中成為原因(Hruban, R. H.等(2000)Clin Cancer Res 6, 2969-72 ；Tada, M.等(1996)Gastroenterology 110, 227-31)。然而,人胰腺癌中的致癌性K_ras信號傳導的調節很大程度上仍然未知。K-ras突變存在于50%的結腸和肺癌中(Bos, J. L.等(1987)Nature. 327:293-7;Rodenhuis, S.等(1988)Cancer Res. 48:5738-41)。在泌尿道和膀胱癌中，突變主要在 H_ras 基因中(Fuita, J.等(1984)Nature. 309:464-6 ；Visvanathan, K.V.等(1988)Oncogene Res. 3:77-86)。N_ras基因突變存在于30%的白血病和肝癌中。約25%的人皮膚損傷牽涉Ha-Ras突變(對于鱗狀細胞癌為25%，而對于黑素瘤為28%)(Bos, J. L. (1989) Cancer Res. 49:4683-9 ;Migley, R. S和Kerr, D. J. (2002) Crit Rev OncolHematoI. 44:109-20)。50-60%的甲狀腺癌在具有所有三種基因中的突變方面是獨特的(Adjei, A.A. (2001)JNatl Cancer Inst. 93:1062-74)。可以經由致癌性突變或者經由超活化的生長因子受體諸如EGFR來實現Ras的組成性活化。EGFR家族成員，尤其是EGFR和HER2的表達和/或擴增升高已經牽涉各種形式的人惡性腫瘤(如綜述于 Prenzel, N.等(2001) Endocr Relat Cancer. 8:11-31 的)。在這些癌癥中的ー些(包括胰腺、結腸、膀胱、肺)中，EGFR/HER2過表達由于致癌性Ras突變的存在而增加(compound)。腫瘤中的這些受體的異常活化可以歸因于過表達、基因擴增、組成性激活突變或自分泌生長因子環(Voldborg, B. R.等(1997)Ann Oncol. 8:1197-206)。對于生長因子受體，尤其是EGFR，這些受體的擴增或/和過表達經常在乳腺、卵巣、胃、食管、胰腺本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：G哈齊瓦西利奧，S馬利克，
申請(專利權)人：基因泰克公司，
類型：
國別省市：
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