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    治療或預(yù)防的方法技術(shù)

    技術(shù)編號(hào):8184985 閱讀:261 留言:0更新日期:2013-01-09 21:00
    本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于預(yù)防和改善與神經(jīng)病相關(guān)的體征和癥狀的方法和藥物。更具體說(shuō),本發(fā)明專利技術(shù)公開了使用血管緊張素II受體2(AT2受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛和/或緩解其癥狀的用途,所述神經(jīng)性疼痛包括脊椎動(dòng)物,尤其是人類對(duì)象的機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏、熱或機(jī)械性異常性疼痛、糖尿病疼痛和牽扯痛。AT2受體拮抗劑可單獨(dú)或與其它化合物,如用于控制神經(jīng)病的化合物聯(lián)合提供。

    【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

    本專利技術(shù)總地涉及用于預(yù)防和改善與神經(jīng)病相關(guān)的體征和癥狀的化合物。更具體說(shuō),本專利技術(shù)涉及使用血管緊張素II受體2 (AT2受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛和/或緩解其癥狀,神經(jīng)性疼痛包括脊椎動(dòng)物,尤其是人類對(duì)象的機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏、熱或機(jī)械性異常性疼痛、糖尿病疼痛和牽扯痛。AT2受體拮抗劑可單獨(dú)或與其它化合物,如用于控制神經(jīng)病的化合物聯(lián)合提供。專利技術(shù)背景 周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后使周圍和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感時(shí),可能發(fā)生神經(jīng)性疼痛。與組織傷害引起的即發(fā)性疼痛(傷害性疼痛)相反,神經(jīng)性疼痛可能在外傷發(fā)生數(shù)天或數(shù)月后發(fā)生,常常為長(zhǎng)期或慢性疼痛。而且,神經(jīng)性疼痛可能自發(fā)發(fā)生或由通常不疼痛的刺激引起。神經(jīng)性疼痛的特征是感官過(guò)敏(對(duì)天然刺激的敏感性提高)、痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)疼痛異常敏感)、異常性疼痛(分布廣泛的壓痛,特征是對(duì)觸覺(jué)刺激過(guò)度敏感)和/或自發(fā)性灼痛。神經(jīng)性疼痛的病因各種各樣,包括外傷和疾病。例如,腦或脊髓的外傷性神經(jīng)壓迫或壓傷和外傷性損傷是神經(jīng)性疼痛的常見(jiàn)原因。而且,外傷性神經(jīng)損傷也可引起神經(jīng)瘤形成,其中疼痛是由異常的神經(jīng)再生引起的。此外,當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)壓迫相鄰神經(jīng)、腦或脊髄疼痛時(shí)引起癌癥相關(guān)性神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛也與全身性疾病如糖尿病、酒精中毒、帶狀皰疹、AIDS/HIV、梅毒和各種其它自身免疫病相關(guān)。雖然有有效治療方案來(lái)治療傷害感受性疼痛,但神經(jīng)性疼痛常常對(duì)可用的藥物治療有抗性。此外,現(xiàn)有治療有嚴(yán)重的副作用,包括例如,認(rèn)知改變、鎮(zhèn)靜作用、惡心以及在麻醉藥的情況下產(chǎn)生耐受和依賴性?;加猩窠?jīng)性疼痛的許多患者是老年人,或者具有其它醫(yī)學(xué)病癥,這尤其限制了他們對(duì)與可用的藥物治療相關(guān)的副作用的耐受能力。因此,需要提供一種能有效治療和/或預(yù)防與神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疼痛癥狀并且不良副作用較少的藥物。專利技術(shù)概述盡管在過(guò)去的15年中對(duì)血管緊張素II 2型受體(AT2受體)的生物學(xué)作用進(jìn)行了深入研究,發(fā)表了 2000篇以上論文,但仍然沒(méi)有明確證據(jù)證明該受體的治療應(yīng)用(參見(jiàn)例如,最近ー篇綜述,Steckelings等,2005, Peptides 26:1401-1409)。然而令人驚訝的是,本專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn),AT2受體拮抗劑能有效預(yù)防或減輕神經(jīng)病,包括原發(fā)性和繼發(fā)性神經(jīng)病的疼痛癥狀。因此,在ー個(gè)方面,本專利技術(shù)提供了治療或預(yù)防對(duì)象的神經(jīng)病的方法。在一些實(shí)施方式中,通過(guò)給予對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑治療或預(yù)防神經(jīng)病。合適的AT2受體拮抗劑的非限制性例子包括小分子、核酸、肽、多肽、肽模擬物、糖、脂質(zhì)或其它有機(jī)(含碳)或無(wú)機(jī)分子,如本文進(jìn)ー步所述。以包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑的組合物形式適當(dāng)?shù)亟o予AT2受體拮抗齊U。可通過(guò)注射、局部施用或ロ服途徑(包括持續(xù)釋放給藥模式)在一定時(shí)間內(nèi)給予一定量的所述組合物,給藥時(shí)間和給藥量應(yīng)能有效治療或預(yù)防神經(jīng)病。在一些實(shí)施方式中,由神經(jīng)的疾病產(chǎn)生神經(jīng)病(即原發(fā)性神經(jīng)病)。在其它實(shí)施方式中,由全身性疾病產(chǎn)生神經(jīng)病(即繼發(fā)性神經(jīng)病)。在特定實(shí)施方式中,神經(jīng)病是周圍神經(jīng)病,尤其在機(jī)械性神經(jīng)損傷或生化神經(jīng)損傷后,例如疼痛性糖尿病神經(jīng)病(I3DN)或相關(guān)病癥。按照本專利技術(shù),AT2受體拮抗劑能預(yù)防或減輕神經(jīng)病相關(guān)性疼痛癥狀。因此,在另一方面,本專利技術(shù)提供了預(yù)防或減輕對(duì)象的神經(jīng)性疼痛,尤其是周圍神經(jīng)痛的方法。在一些實(shí)施方式中,通過(guò)給予對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑預(yù)防或減輕神經(jīng)性疼痛,所述AT2受體拮抗劑適合是包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑的組合物形式。在一個(gè)相關(guān)方面,本專利技術(shù)提供了在對(duì)象,尤其是患有神經(jīng)病或處于發(fā)生神經(jīng)病風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的方法。這些方法通常包括給予對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑,所述拮抗劑適合是包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑的組合物形式。 在另一方面,本專利技術(shù)考慮了 AT2受體拮抗劑用于制造在對(duì)象,尤其是患有神經(jīng)病或處于發(fā)生神經(jīng)病的風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物的應(yīng)用。任何AT2受體拮抗劑均可用于本專利技術(shù)組合物和方法。在一些實(shí)施方式中,AT2受體拮抗劑選自式(I)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽權(quán)利要求1.AT2受體拮抗劑用于制備治療或預(yù)防對(duì)象的神經(jīng)病的組合物的用途,其特征在于,所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽2.如權(quán)利要求I所述的用途,其特征在于,所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽3.如權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于,所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽,式中V是CH,Y和W是氧,R5選自CV6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C^6烷基或C^6烷氧基,R7選自聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基甲撐、取代的聯(lián)苯基甲撐、萘基、取代的萘基、萘基甲撐或取代的萘基甲撐,Rn選自H、(V6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代的芳基、C1^4烷基芳基、取代的Q_4烷基芳基、OH或NH2, R9選自-NR13R14,其中R13和R14獨(dú)立地選自C^6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、Cy烷基芳基、取代的Cy烷基芳基、OH或NH2 ;五元或六元、飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán),包括但不限于4.如權(quán)利要求2或3所述的方法,其特征在于,所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽,式中V是CH,Y和W是氧,R5選自C^6烷基、取代的CV6烷基或CV6烷氧基,R7選自聯(lián)苯基甲撐、取代的聯(lián)苯基甲撐、萘基甲撐或取代的萘基甲撐,Rn選自H、C1^6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代的芳基、C1^4烷基芳基、取代的し烷基芳基,R9選自-NR13R14,其中R13和R14獨(dú)立地選自C^6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代的芳基、芐基、取代的節(jié)基、Cj_4燒基芳基、取代的CV4燒基芳基;五?;騎K兀、飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán),包括但不限于5.如權(quán)利要求2、3或4中任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽,式中R7選自式(XII)代表的取代的聯(lián)苯基甲撐6.如權(quán)利要求I所述的用途,其特征在干,以包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑的組合物形式給予所述AT2受體拮抗劑。7.如權(quán)利要求6所述的用途,其特征在于,所述組合物通過(guò)選自注射、局部應(yīng)用或ロ服的途徑在一定時(shí)間內(nèi)給予,給藥時(shí)間和給藥量應(yīng)能有效治療或預(yù)防神經(jīng)病。8.如權(quán)利要求I所述的用途,其特征在于,所述神經(jīng)病是原發(fā)性神經(jīng)病。9.如權(quán)利要求I所述的用途,其特征在于,所述神經(jīng)病是繼發(fā)性神經(jīng)病。10.如權(quán)利要求I所述的用途,其特征在于,所述神經(jīng)病是周圍神經(jīng)病。11.如權(quán)利要求10所述的用途,其特征在于,所述神經(jīng)病是由機(jī)械性神經(jīng)損傷或生化神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病。12.如權(quán)利要求10所述的用途,其特征在于,所述神經(jīng)病是疼痛性糖尿病神經(jīng)病(PDN)或相關(guān)病癥。13.預(yù)防或減輕對(duì)象的神經(jīng)性疼痛的用途,包括給予所述對(duì)象有效量的AT2受體拮抗齊IJ,所述AT2受體拮抗劑是任選為包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體和/或稀釋劑的組合物形式; 其中所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽14.ー種AT2受體拮抗劑用于制造在患有神經(jīng)病或處于發(fā)生神經(jīng)病風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用 其本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

    【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
    AT2受體拮抗劑用于制備治療或預(yù)防對(duì)象的神經(jīng)病的組合物的用途,其特征在于,所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)代表的化合物或其藥學(xué)相容性鹽:式中:R10選自H、鹵素、C1?6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1?6烷基或C1?6烷氧基,R9選自?NR13R14,式中R13和R14獨(dú)立地選自C1?6烷基、取代的C1?6烷基、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、C1?4烷基芳基、取代的C1?4烷基芳基、OH或NH2;五元或六元、飽和或不飽和、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán),包括但不限于:V選自CH或氮原子,Y選自硫、氧或N?RN,式中RN選自H、C1?6烷基、取代的C1?6烷基、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、C1?4烷基芳基、取代的C1?4烷基芳基、OH或NH2,G是五元或六元、同芳香性或雜環(huán)、不飽和、取代的環(huán),包括但不限于以下環(huán)系統(tǒng):式中符號(hào)‘*’表示該鍵為稠合環(huán)‘A’和‘G’之間共用,R5選自C1?6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1?6烷基或C1?6烷氧基,R6和R8獨(dú)立地選自H、C1?6烷基、取代的C1?6烷基、C1?6烷氧基、取代的C1?6烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、芐基氨基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯 氧基、取代的聯(lián)苯氧基、萘基、取代的萘基,限制條件是R6或R8之一不是氫,和R7選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基甲撐、取代的聯(lián)苯基甲撐、萘基、取代的萘基、萘基甲撐或取代的萘基甲撐。FDA00001797306400011.jpg,FDA00001797306400012.jpg,FDA00001797306400013.jpg...

    【技術(shù)特征摘要】
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    【專利技術(shù)屬性】
    技術(shù)研發(fā)人員:M·T·史密斯,B·D·韋斯,
    申請(qǐng)(專利權(quán))人:西芬克斯醫(yī)藥有限公司,
    類型:發(fā)明
    國(guó)別省市:

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