化合物制造技術

公開了式（I）的化合物和治療代謝性疾病的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及可用于治療和預防代謝性疾病，包括糖尿病(I型和II型)，肥胖和相關疾病的化合物，而且還包括制備化合物，含有所述化合物的藥物組合物的方法，以及這類化合物的治療用途。
技術介紹
全世界超過二億人患有糖尿病。世界衛生組織估計，2005年有110萬人死于糖尿病，預計在2005年到2030年之間全世界由于糖尿病的死亡將增加一倍。能有效治療糖尿病的新化合物可以挽救數以百萬計的人的生命。糖尿病是指導致機體無法有效地調節血糖水平的代謝疾病。所有糖尿病病例中約 90%是2型糖尿病的結果，而剩下的10%是I型糖尿病，妊娠糖尿病和成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的結果。所有形式的糖尿病都導致血糖水平升高，如果長期不治療，可以增加大血管(心臟疾病，中風，其它形式的心血管疾病)和微血管并發癥的風險。I型糖尿病，也稱為少年或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，可發生于任何年齡，但最常見的診斷是在兒童，青少年或年輕成年人。I型糖尿病由產生胰島素的β細胞的自身免疫性破壞引起，導致不能產生足夠的胰島素。胰島素通過促進血糖運輸到細胞用于提供能量來控制血糖水平。胰島素產生不足將導致細胞內葡萄糖攝取的降低，并導致血流中葡萄糖的蓄積。細胞內可用葡萄糖的缺乏最終將導致I型糖尿病癥狀的發作多尿(尿頻)，煩渴(口渴)，常有饑餓感，體重減輕，視力變化，和疲勞。在診斷出患有I型糖尿病的5-10年內，患者產生胰島素的胰腺β細胞被完全破壞，身體不能再產生胰島素。因此，I型糖尿病患者需要每天給予胰島素來度過余生。2型糖尿病，也稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或成人發作型糖尿病，發生于胰腺產生胰島素不足和/或組織變得對正常或高水平的胰島素抵抗(胰島素抵抗)，導致過高的血糖水平。多種因素可導致胰島素抵抗，包括長期升高的血糖水平，遺傳，肥胖，缺乏體力活動，和年齡的增長。與I型糖尿病不同，2型糖尿病的癥狀更加突出，并且因此，疾病可能未被診斷，直到數年后在45歲左右的成年人中的峰值發病。不幸的是，兒童2型糖尿病的發病率在增加。2型糖尿病治療的主要目標是實現和維持血糖的控制，以降低微血管(糖尿病性神經病變，視網膜病變或腎病)和大血管并發癥(心臟疾病，中風，其它形式的心血管疾病)的風險。美國糖尿病協會(ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)目前治療2型糖尿病的指導方針Care, 2008, 31 (12), I]概述了生活方式的調整，包括減輕體重和增加身體活動作為2型糖尿病管理的一個主要治療方法。然而，這種方法的單獨使用在大多數患者的第一年中失敗，導致醫生隨著時間的推移開出處方藥物。ADA和EASD推薦可降低肝葡萄糖產生的二甲雙胍作為Ia級藥物；然而，顯著數量的服用二甲雙胍的患者可出現胃腸道副作用，在罕見的情況下，可能出現致命性乳酸中毒。推薦的Ib級藥物種類包括磺脲類(其通過調節鉀通道的活性刺激胰腺胰島素的分泌)，和外源性胰島素。雖然這兩種藥物迅速而有效地降低血糖水平，胰島素需要每天注射1-4次，這兩種藥劑可能會導致不想要的體重增加和可能的致命性低血糖。2a級的推薦包括較新的藥劑如噻唑烷二酮類藥物(TZDs吡格列酮和羅格列酮)，其提高肌肉，肝臟和脂肪對胰島素的敏感性，以及GLP-I類似物，其加強餐后血糖介導的胰島β細胞的胰島素分泌。盡管TZDs表現出強勁，持久的血糖水平控制，副作用包括體重增加，水腫，婦女的骨折，加重充血性心力衰竭，以及缺血性心血管事件風險的潛在增加。GLP-I類似物也有效地控制血糖水平，但是，此類藥物需要注射并且許多患者抱怨惡心。最近增加到2級藥物清單的是DPP-4抑制劑，其像GLP-I類似物一樣，提高血糖介導的β細胞的胰島素分泌。不幸的是，DPP-4抑制劑只能中等程度地控制血糖水平，并且DPP-4抑制劑的長期安全性仍然需要可靠的確認。其它較少開方的治療2型糖尿病的藥物包括ct -葡萄糖苷酶抑制劑,格列奈類(glinides)和支鏈淀粉(amylin)類似物。顯然，2型糖尿病患者需要具有改善的療效、耐用性和副作用的新的藥物。GLP-I和GIP是肽，稱為腸降血糖素，分別由L和K細胞分泌，在攝入營養物質后從胃腸道進入血流。這一重要的生理反應充當營養物質(葡萄糖/脂肪)的濃度在胃腸道 與其它外周器官之間的主要的信號轉導機制。分泌以后，兩種循環肽在胰腺β細胞都發出信號以增強葡萄糖刺激的胰島素分泌，其反過來控制血流中的葡萄糖濃度(見'DiabeticMedicine 2007, 24(3)，223; Molecular and Cellular Endocrinology 2009,297(1~2), 127; Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2001,109(Suppl. 2)，S288)。腸降血糖素激素GLP-I和GIP與2型糖尿病之間的關聯已經被廣泛的探索。大多數研究表明，2型糖尿病與GLP-I分泌的后天缺陷以及GIP功能有關(見Diabetes2007,56(SJ, 1951 和 Current Diabetes Reports 2006，6(3), 194)。由于其被蛋白酶DPP-4快速降解，外源性GLP-I用于治療2型糖尿病患者受到嚴重限制。多修飾肽已經被設計為DPP-4抵抗的GLP-I模擬物并顯示比內源性GLP-I更長的半衰期。具有該性質，已被證明對治療2型糖尿病高度有效的藥劑包括艾塞那肽(exenatide)和利拉魯肽(Iiraglutide),然而，這些藥劑需要注射。抑制DPP-4的口服藥劑，如西他列汀(sitagliptin),維達列汀(vildagliptin)和沙格列汀(saxagliptin),提高完整的GLP-I并中等程度地控制循環的葡萄糖水平(見& Therapeutics 2010,125(2), 328; Diabetes Care 2007, 30(6), 1335; Expert Opinion on EmergingDrugs 2008，13(4)，593)。增加GLP-I分泌的新的口服藥物對于2型糖尿病的治療是理相的心、U J ο已經表明膽汁酸可以提高胃腸道的肽分泌。膽汁酸在每餐后從膽囊釋放進入小腸以促進營養物質，特別是脂肪，脂質，和脂溶性維生素的消化。膽汁酸也可通過核受體(FXR，PXR, CAR, VDR)和G-蛋白偶聯受體TGR5充當調節膽固醇體內平衡，能量和葡萄糖體內平衡的激素(見艙 "作 Drug Discovery 2008, 7, 672; Diabetes, Obesity andMetabolism 2008, 10, 1004)。TGR5是GPCRs視紫紅質樣亞家族(A類)的成員之一，在腸道，膽囊，脂肪組織，肝臟和中樞神經系統的選擇區域表達。TGR5被多種膽汁酸激活，石膽酸和脫氧膽酸是最有效的激活劑of Medicinal Chemistry 2008, 51 (6),1831)。脫氧膽酸和石膽酸均增加腸內分泌STC-I細胞系的GLP-I分泌，部分通過TGR5{Biochemical and Biophysical Research Communications 2005, 329本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：CJ阿奎諾，JL科林斯，DJ科萬，Y吳，
申請(專利權)人：葛蘭素史密絲克萊恩有限責任公司，
類型：
國別省市：