本發明專利技術公開了GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物及其制備方法和用途。本發明專利技術以L-Lys作為連接臂，將1，3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4，4，5，5-四甲基咪唑啉、具有溶血栓作用的GRPAK五肽和具有抗血栓作用的RGD四肽連接在一起得到式I所示的GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物。本發明專利技術GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物具有較高的清除NO自由基活性、優異的溶血栓活性和抗血栓活性。體內抗中風活性證明，本發明專利技術GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物可以有效地保護中風大鼠的神經功能，降低中風大鼠大腦梗死體積，具有優異的抗中風活性，能制備成臨床用治療中風或腦梗塞藥物。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及三元綴合物，尤其涉及由1-(4-氧乙酰基-苯基)-3，3，4，4-四甲基-咪唑啉、GRPAK五肽和RGD四肽通過L-Lys連接在一起得到的三元綴合物，本專利技術還涉及該三元綴合物的制備方法，本專利技術進一步涉及該三元綴合物在清除NO、抗血栓、溶血栓和腦梗塞治療中的醫藥用途，屬于GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物及其醫藥用途領域。
技術介紹
在全球范圍內，血栓性疾病的發病率和死亡率都居首位。冠狀動脈血栓，導致心梗。腦血管栓塞，導致腦梗。心梗患者既可以靜脈注射溶栓藥物，也可以施以搭橋手術。必須指出，給心梗患者靜脈注射溶栓藥物的正面結果是缺血再灌注。由于缺血再灌注過程中產生大量NO自由基，所以溶栓過程與心肌損傷及患者死亡相聯系。這是目前溶栓治療心梗的嚴重問題。目前，腦梗治療面臨的問題更復雜。例如現有溶栓藥物都不能有效地跨過血 腦屏障，以至于靜脈注射溶栓藥物對腦梗患者的療效極其有限。又例如目前還沒有適宜的手術可以救治腦梗患者。同樣，給腦梗患行靜脈注射溶栓藥物即使有正面結果，缺血再灌注過程中也會產生大量NO自由基，使溶栓過程與腦組織損傷及患者死亡相聯系。這是目前溶栓治療腦梗的嚴重問題。因此，專利技術即可有效地跨過血腦屏障，又可有效溶栓，還可有效清除缺血再灌注過程中產生的NO自由基的藥物對腦梗治療至關重要。
技術實現思路
本專利技術目的之一是提供GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物；本專利技術目的之二是提供一種GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物的制備方法；本專利技術目的之三是提供GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物的醫藥用途。本專利技術的上述目的是通過以下技術方案來實現的一種GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物，其結構式為式I所示權利要求1.式I所示的化合物2.一種制備權利要求I所述化合物的方法，包括以下步驟 (1)制備1，3_二氧基-2-(4-氧乙酸基-苯基)-4，4，5，5_四甲基咪唑啉； (2)制備I，3-二氧基-2--4，4，5，5-四甲基咪唑啉； (3)制備HCl · Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl, HCl · Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzI) -Val-Obzl 或 HCl · Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Obzl ；(4)制備Boc-Gly-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z)； (5)將Boc-Gly-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z)連接到 1,3- 二氧基-2-_4，4，5，5_四甲基咪唑啉的賴氨酸上得到I，3-二氧基-2-{4’-氧乙酰基-{Νω- -Lys}苯基} -4，4，5，5-四甲基咪唑啉； (6)將HCl ·Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl, HCl · Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl)-Val-Obzl 或 HCl · Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Obzl 分別與 I, 3_ 二氧基 _2_{4’ -氧乙酰基-{Νω- -Lys}苯基} -4，4，5，5-四甲基咪唑啉相綴合分別得到 I，3- 二氧基-2- {4’ -氧乙酰基-{Νω- -Lys-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl}苯基} ~4,4,5,5-四甲基咪唑琳，1，3- 二氧基-2- {4，-氧乙酸基-{Νω- -Lys-Arg- (NO2) -Gly-Asp-(0Bzl)_Val-0Bzl}苯基}-4，4，5，5_四甲基-咪唑啉或1，3-二氧基_2_{4’ -氧乙酰基-{Νω- -Lys-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-OBzl}苯基}-4，4，5，5-四甲基咪唑啉； (7)將步驟(6)所制備的化合物脫去保護基，得到式I所示的化合物。3.權利要求I所述化合物在制備抗血栓藥物中的用途。4.權利要求I所述化合物在制備溶血栓藥物中的用途。5.權利要求I所述化合物在制備清除NO自由基藥物中的用途。6.權利要求I所述化合物在制備治療中風或腦梗藥物中的用途。7.—種抗血栓藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的權利要求I所述化合物和藥學上可接受的輔料組成。8.—種溶血栓藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的權利要求I所述化合物和藥學上可接受的輔料組成。9.一種清除NO自由基的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的權利要求I所述化合物和藥學上可接受的輔料組成。10.一種治療中風或腦梗的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的權利要求I所述化合物和藥學上可接受的輔料組成。全文摘要本專利技術公開了GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物及其制備方法和用途。本專利技術以L-Lys作為連接臂，將1，3-二氧基-2--4，4，5，5-四甲基咪唑啉、具有溶血栓作用的GRPAK五肽和具有抗血栓作用的RGD四肽連接在一起得到式I所示的GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物。本專利技術GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物具有較高的清除NO自由基活性、優異的溶血栓活性和抗血栓活性。體內抗中風活性證明，本專利技術GRPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物可以有效地保護中風大鼠的神經功能，降低中風大鼠大腦梗死體積，具有優異的抗中風活性，能制備成臨床用治療中風或腦梗塞藥物。文檔編號A61K38/08GK102875644SQ201210323849公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月5日 優先權日2012年9月5日專利技術者彭師奇, 趙明, 蔣雪云 申請人:永光制藥有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式I所示的化合物：其中，aa選自絲氨酸、纈氨酸或苯丙氨酸；R代表精氨酸；G代表甘氨酸；D代表天冬氨酸；K代表賴氨酸；A代表丙氨酸；P代表脯氨酸。FSA00000773220500011.tif
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：彭師奇，趙明，蔣雪云，
申請(專利權)人：永光制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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