本發明專利技術涉及一種制備式(I)化合物的鹽酸(HCl)鹽的方法，其中Y1和Y2獨立地為F或Cl，優選F，所述式(I)化合物包含順式異構體和反式異構體，其中所述方法包括(1)提供包含于第一合適溶劑中的式(I)化合物；和(2)用包含于第二合適溶劑中的HCl處理包含于第一合適溶劑中的式(I)化合物以獲得式(I)化合物的HCl鹽。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】泊沙康唑及泊沙康唑中間體的純化本專利技術涉及手性化合物的純化，尤其是作為中間體可用于制備抗真菌劑，優選泊沙康唑的手性化合物的純化。
技術介紹
泊沙康唑(CAS登記號171228-49-2 ；CAS名稱2，5-脫水-1，3，4-三去氧-2-C-(2, 4- 二氟苯基)-4-_1，5- 二氫-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-I-哌嗪基]苯氧基]甲基]-I-(1H-1，2，4-三唑-I-基)-D-蘇-戊糖醇)為由以下結構表示的三唑抗真菌藥權利要求1.一種制備式(I)化合物的鹽酸(HCl)鹽的方法2.根據權利要求I的方法，其中在(I)中提供的式(I)化合物包含80-95%，優選85-95%的式(II)順式異構體，以及20-5%，優選15-5%的式(III)反式異構體。3.根據權利要求I或2的方法，其中在⑴中，式⑴化合物通過包括如下步驟的方法提供 (i. D使式㈧化合物4.根據權利要求3的方法，其中式(I)化合物在(I)中提供的方法進一步包括如下步驟 (vii)在(vi.2)之后，至少部分結晶式(I)化合物。5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中式(I)化合物包含于其中的第一合適溶劑為有機溶劑，優選醇和/或醇前體、醚、酮、酯或其兩種或更多種的混合物。6.根據權利要求1-5中任一項的方法，其中式(I)化合物包含于其中的第一合適溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃、二噴、燒、甲醇、正丙醇、I- 丁醇、2- 丁醇、2-甲基-I- 丁醇、3-甲基-I- 丁醇、丙酮、2- 丁酮以及甲基異丁基酮(MIBK)，并且其中第二溶劑選自二5惡焼、四氫呋喃(THF)、乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、甲醇、正丙醇、I-丁醇、2-丁醇、2-甲基-I-丁醇、3-甲基_1_ 丁醇以及甲苯。7.根據權利要求5或6的方法，其中第一和/或第二溶劑包含醇和/或醇前體。8.根據權利要求7的方法，其中第一溶劑為MIBK并且第二溶劑為THF，或其中第一和第二溶劑均為正丁醇。9.根據權利要求7或8的方法，其中(2)中處理在20-100°C，優選40-80° C，更優選55-65° C的溫度下進行。10.根據權利要求7-9中任一項的方法，其中在(2)中使用的包含于第二溶劑中的HCl相對于式(I)化合物的摩爾比HCl: (I)為1.0:1至2. 0:1，優選I. 1:1至I. 8:1，更優選I. 2:1 至 I. 7:1，更優選 I. 3:1 至 I. 5:1。11.根據權利要求7-10中任一項的方法，其進一步包括在(2)之后使式(I)化合物的HCl鹽至少部分結晶。12.根據權利要求11的方法，其中至少部分結晶的式(I)化合物的HCl鹽包含至少97%，優選至少98%，更優選至少99%的式(II)順式異構體的HCl鹽以及至多3%，優選至多2%，更優選至多1%的式(III)反式異構體的HCl鹽。13.根據權利要求7-12中任一項的方法，其進一步包括如下步驟(2a)分離至少部分結晶的式(I)化合物的HCl鹽，優選通過過濾而分離，任 選隨后用合適溶劑，優選MIBK洗滌。14.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中(2)中處理在0-100°C的溫度下進行并且其中(2)中使用的包含于第二溶劑中的HCl相對于式(I)化合物的摩爾比HCl: (I)為1.0:1 M 3. 0:1，優選 I. 5:1 至 2. 5:1，更優選 2. 0:1 至 2. 2:1。15.根據權利要求14的方法，其進一步包括在(2)之后使式(I)化合物的HCl鹽至少部分結晶。16.根據權利要求15的方法，其中至少部分結晶的HCl鹽包含80-95%，優選85-95%的式(II)順式異構體的HCl鹽以及20-5%，優選15-5%的式(III)反式異構體的HCl鹽。17.根據權利要求15或16的方法，其進一步包括如下步驟(2b)分離至少部分結晶的式(I)化合物的HCl鹽，優選通過過濾而分離，任選隨后用合適溶劑，優選甲基叔丁基醚(MTBE)、丙酮或甲基異丁基酮(MIBK)，更優選MTBE洗滌。18.根據權利要求17或13的方法，其進一步包括如下步驟(3)使至少部分結晶的式(I)化合物的HCl鹽在合適溶劑，優選包含MIBK的合適溶劑中進行固體萃取以獲得式(I)化合物的HCl鹽，因而提高就式(II)順式異構體的HCl鹽而言的含量。19.根據權利要求18的方法，其中合適溶劑為MIBK或MIBK和醇，優選正丁醇的混合物，MIBK相對于醇的摩爾比優選為0.5:1 M 10:1，更優選O. 75:1至5:1，更優選O. 95:1至I. 05:1。20.根據權利要求18或19的方法，其中固體萃取在20-100°C，優選40-80° C，更優選55-65° C的溫度下進行。21.根據權利要求18-20中任一項的方法，其中在(3)中，式(I)化合物的HCl鹽的濃度為 O. 25-0. 75，優選 O. 55-0. 65mol/ 升溶劑。22.根據權利要求18-21中任一項的方法，其進一步包括在(3)之后分離至少部分結晶的式⑴化合物的HCl鹽。23.根據權利要求18-22中任一項的方法，其中由(3)獲得的至少部分結晶的式(I)化合物的HCl鹽包含至少97%，優選至少98%，更優選至少99%的式(II)順式異構體的HCl鹽以及至多3%，優選至多2%，更優選至多1%的式(III)反式異構體的HCl鹽。24.根據權利要求18-23中任一項的方法，其進一步包括如下步驟(3a)將至少部分結晶的式(I)化合物的HCl鹽與由(3)獲得的混合物分離，優選通過過濾而分離，任選隨后用合適溶劑，優選乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)洗滌。25.根據權利要求24的方法，其進一步包括使由(3a)獲得的HCl鹽依照根據權利要求18-23中任一項的方法進行固體萃取，優選隨后依照根據權利要求24的方法分離由此獲得的HCl鹽。26.一種優選結晶的式(I)化合物的鹽酸(HCl)鹽27.根據權利要求26的結晶HCl鹽，其包含至少97%，優選至少98%，更優選至少99%的式(II)順式異構體的HCl鹽以及至多3%，優選至多2%，更優選至多1%的式(III)反式異構體的HCl鹽。28.—種可通過或通過根據權利要求1-25中任一項的方法獲得的優選至少部分結晶的式⑴化合物的鹽酸(HCl)鹽29.—種含有至少99%根據式(II)順式異構體的HCl鹽的根據權利要求26-28中任一項的優選至少部分結晶的，優選結晶的HCl鹽在制備抗真菌劑，優選其中Y1和Y2均為F的式(VIII)化合物中的用途30.根據權利要求29的用途，其包括轉化HCl鹽為根據式(IV)的相應甲苯磺酸鹽31.根據權利要求1-25中任一項，尤其是權利要求7-13或18-25中任一項的方法在就順式異構體而言純化式(II)順式異構體和式(III)反式異構體的非對映混合物中，優選在純化含80-95%，優選85-95%的式(II)順式異構體以及20_5%，優選15-5%的式(III)反式異構體的所述非對映混合物以獲得含至少97%，優選至少98%，更優選至少99%的式(II)順式異構體的HCl鹽以及至多3%，優選至多2%，更優選至多1%的式(本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：M·朗奈爾，D·德蘇扎，A·C·派斯，S·布塔，
申請(專利權)人：桑多斯股份公司，
類型：
國別省市：
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