經鼻投與用組合物及其制造方法技術

本發明專利技術提供一種粉末狀經鼻投與用組合物，其含有生理活性肽、和作為基劑的醋酸纖維素，該生理活性肽的經鼻吸收優異。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術主要涉及含浸肽性藥物而成的醋酸纖維素粉末，涉及將醋酸纖維素粉末用作基劑來促進藥物從鼻等的粘膜吸收的組合物。更詳細而言，涉及如下技術制作向作為主劑的生理活性肽中添加醋酸纖維素和水并進行混合而制造的、提高藥物從鼻等的粘膜吸收的組合物。
技術介紹
現今，胰島素、生長激素、心房鈉尿肽、降鈣素、LH-RH衍生物、甲狀旁腺激素、促腎上腺皮質激素衍生物等各種生理活性肽或生理活性蛋白質制劑作為藥品而被銷售。然而，這些生理活性肽或生理活性蛋白質被消化道內的蛋白酶分解而失活，難以作為經口投與制劑進行開發，幾乎全部作為非經口投與制劑形態進行供給，主要以注射劑的制劑形態進行 供給。然而，作為注射劑進行投與時，需要患者往返醫院，并伴隨有痛苦，因此期望一種可在家無痛投與的非經口的經粘膜投與制劑。作為適合非經口的經粘膜投與的制劑形態之一，有經鼻投與。由于作為投與對象部位的鼻腔粘膜具有發達的血管網，并且具有上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲的粘膜，呈表面積大的結構，即使與口腔粘膜、直腸粘膜、肺粘膜投與相比，經鼻投與也能夠期待藥物的吸收更高。然而，在從鼻腔粘膜吸收肽藥物的過程中，存在通過粘膜的透過性低、生理活性肽因粘液中存在的酶而分解等各種障礙的問題，作為物質向血液中轉移的程度的指標而使用的生物利用率(以下，記為BA)絕對無法滿足。因此，為了提高經鼻投與中的肽的吸收，對各種經鼻制劑進行研究。作為提高經鼻投與中的生理活性肽的吸收的現有方法，可列舉出1)向投與用組合物中添加或配合會促進生理活性肽在鼻腔粘膜上吸收的物質的方法、2)添加或配合會抑制生理活性肽在鼻粘膜上分解的物質的方法、或者3)通過延長生理活性物質在鼻腔粘膜上的滯留時間來提高生理活性肽的吸收的方法。I)關于添加或配合會促進生理活性肽在鼻腔粘膜上吸收的物質的方法，有添加或配合作為粘膜吸收促進劑的粘液溶解劑的方法。W02004/078211號公報公開了一種通過添加或配合細胞因子、肽激素、生長因子等生理活性物質和作為基劑的非吸水性且水難溶性的纖維素衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、硝基纖維素等)以及N-乙酰基-L-半胱氨酸等半胱氨酸衍生物或者含活性SH基的醇等粘液溶解劑而使吸收性得到改善的粉末經鼻投與制劑。該專利技術中記載了 當經鼻投與制劑被噴霧/吸入鼻腔內時，通過作為基劑的非吸水性且水難溶性物質的存在，生理活性肽、粘液溶解劑附著并滯留于鼻腔粘膜，溶解于微量的粘液中，從而產生生理活性肽、粘液溶解劑的局部性高濃度溶液。由于報告有N-乙酰基-L-半胱氨酸的作用是使粘液粘多糖的二硫鍵開裂(非專利文獻I)，因此該專利技術利用的是通過作為粘液溶解劑的N-乙酰基-L-半胱氨酸使粘液層迅速地液化而使藥物高效地擴散，但對作為基劑的醋酸纖維素對藥劑的吸收、BA的效果沒有進行公開。2)關于添加或配合有生理活性肽的分解抑制劑的制劑，有添加或配合針對鼻腔粘膜上存在的蛋白酶的抑制劑的方法。日本特開平7-206699號公報中公開了配合有具有絲氨酸蛋白酶抑制活性的甲磺酸加貝酯、甲磺酸萘莫司他的肽經鼻和蛋白質經鼻制劑，該制劑的BA得到改善。然而，解決課題的手段I)添加或配合粘液溶解劑、以及解決課題的手段2)添加或配合具有蛋白酶抑制活性的物質的方法存在因添加或配合的物質而引起的鼻粘膜刺激性等的報告，因此安全性方面存在問題，尋求一種安全性更優異、生理活性肽的BA發揮更好的經鼻制劑的組合物。對于3)延長在鼻粘膜上的滯留時間的方法而言，基劑的選擇成為特別重要的因素。在現有技術中，可列舉出為了提高生理活性肽的粘膜附著性而對基劑賦予增粘性。日本特公昭62-42888號公報中記載了包含具有生理活性的多肽類以及結晶纖維素、α -纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等吸水性且水難溶性的基劑的粉末經鼻投與用組合物。并公開了 通過使用吸水性且水難溶性的基劑，在向鼻腔內投與時，首先吸收鼻粘膜上的水分，顆粒變成粘稠液體狀態適度地分散而不會流動，顆粒滯留在鼻粘膜的附著部位上，高分子量的多肽類與鼻粘膜良好地接觸，由此顯示多肽類的高吸收性。·日本特開平10-59841號公報中公開了 通過將生理活性肽和結晶纖維素等吸水性且水難溶性的基劑與一定量的羥丙基纖維素、羥甲基纖維素等吸水性且凝膠形成性的基劑組合，此外，關于基劑的粒徑，在為吸水性且水難溶性的基劑時使用10微米 350微米的基劑，而在為吸水性且凝膠形成性的基劑時使用粒徑為10微米 100微米的基劑，從而在向鼻腔內投與時，生理活性肽在鼻腔內廣泛地分布，且通過凝膠形成性的基劑形成凝膠而滯留在鼻腔內，其結果，使藥物的最高血中濃度增加。像這樣，以往認為，作為使生理活性肽顯示高BA的基劑，優選使用吸水性且水難溶性的纖維素衍生物，特別優選使用結晶纖維素。然而，可以認為吸水性、水難溶性的基劑在被噴霧至鼻腔內時，可能會因吸收粘膜的水分而產生鼻腔瘙癢感等不舒服的感覺，從作為經鼻制劑的合適性的角度來看也存在問題。現有技術文獻專利文獻專利文獻I :W02004/078211 號專利文獻2 :日本特開平7-206699號公報專利文獻3 :日本特開平10-59841號公報專利文獻4 :日本公報特公昭62-42888號公報非專利文獻非專利文獻I Melville GN et al. Respiration 1980; 40 (6) : 329-33
技術實現思路
專利技術要解決的問題因此，本專利技術的目的在于提供一種使用了用于提升生理活性肽的吸收性的基劑的、粉末狀經鼻投與用組合物。用于解決問題的方案本專利技術人等為了開發生理活性肽的BA得到提高的經鼻制劑，而對作為基劑的物質的選擇、制劑的制造方法以及基劑顆粒內部的生理活性肽的分布進行了深入研究。本專利技術人考慮即使在這些研究事項中，基劑的選擇也是特別重要的，對于在生理活性肽的經鼻投與中顯示高BA的制劑而言，作為基劑的希望特性，需要滿足具有在鼻粘膜上的適度滯留性和吸水性且生理活性肽的保持和游離時機優異等條件，基于此設想而著眼于醋酸纖維素。通常認為經鼻粘膜投與的制劑在鼻腔內滯留的時間為1(Γ15分鐘左右，通過黏液纖毛清除系統而緩緩地排到鼻腔內部。在現有技術中，作為生理活性肽的經鼻制劑的制作方法，考慮到作為主劑的生理活性肽的穩定性而使用將已經干燥的基劑和生理活性肽混合的固體混合法。然而，在這樣的制劑化的方法中，生理活性肽只是附著在基劑的顆粒表面，導致該制劑被經鼻投與時基劑表面的生理活性肽在鼻腔粘液中迅速擴散，從而難以在投與部位保持高濃度的生理活性肽。本專利技術人明確了 1)通過對吸水性低的醋酸纖維素添加適量水，可以制造具有在基劑顆粒的內部也能保持生理活性肽的形態的醋酸纖維素制劑；2)與用固體混合法制作的生理活性肽和基劑的經鼻制劑的BA相比，將在顆粒內部也保持有生理活性肽的狀態的制劑向鼻腔內投與時，顯示高BA ;3)此外，對該制造方法而言，為了獲得高BA，相對于醋酸纖維素的重量而添加的水的量是極為重要的因素，制備出生理活性肽的高效的粉末狀經鼻投與用組合物，完成了本專利技術。因此，本申請包括以下的技術方案I) 一種經鼻投與用組合物，其含有生理活性肽和作為基劑的醋酸纖維素。2)根據I)的組合物，其是所述生理活性肽含浸到基劑內而成的。3)根據I)或2)的組合物，其中，醋酸纖維素的乙酰化程度為32 40%。4)根據1Γ3)本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：松本大，武田修治，野堀恭平，
申請(專利權)人：第一三共株式會社，
類型：
國別省市：