【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及給予化合物的方法以及基于該給藥的治療方法，所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。
技術介紹
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC. 3.4. 14.5)是一種II型膜蛋白，其在文獻中以各種各樣的名稱被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAP β、腺苷脫氨酶絡合蛋白2、腺苷脫氨酶結合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV ;Xaa-PiO-二肽基-氨肽酶；Gly-Pix)萘基酰胺酶；脯氨酰(postpiOline) 二肽基氨肽酶IV ;淋巴細胞抗原⑶26 ;糖蛋白GPllO ;二肽基肽酶IV ；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶;X-脯氨酰二肽基氨肽酶;pep X ;白細胞抗原CD26 ;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV ；DPP IV/⑶26 ;氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T細胞激發分子Tpl03 ;X_PDAP。本文中將二肽基肽酶IV稱為“DPP-IV”。DPP-IV是一種非經典的絲氨酸氨基二肽酶，其從多肽和蛋白質的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro 二肽。對某些天然存在的肽，也報道了 X-甘氨酸或X-絲氨酸型二肽的DPP-IV依賴性緩釋。DPP-IV組成型表達在多種不同組織(腸、肝、肺、腎和胎盤)的上皮和內皮細胞上，并且也在體液中被發現。DPP-IV還表達在循環T-淋巴細胞上，且已顯示其與細胞表面抗原CD-26同義。DPP-IV是造成某些內源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)在體內代謝裂解的原因，且已證明在體外對許多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP)有...
【技術保護點】
一種方法，它包括：對患者給予日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I。
【技術特征摘要】
2005.09.14 US 60/717,558;2006.05.15 US 60/747,273書中所使用的下列術語應具有下述含義。“疾病”特指包括動物或其部分的任何不健康狀況，并且包括可以由應用于該動物的醫學或者獸醫療法導致的或易發生于該療法的不健康狀況，即，該療法的“副作用”。“藥學上可接受的”意指其可用于制備藥物組合物，該藥物組合物通常是安全、無毒的并且既不在生物學上也不在其它方面不合乎需要，并且包括其對于獸醫使用以及人類藥物使用是可接受的。“藥學上可接受的鹽”意指如上所定義的藥學上可接受的，并且具有所期望的藥理學活性的鹽。這樣的鹽包括，但不限于與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等形成的酸加成鹽；或者與有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、o-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2 —萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2. 2. 2]辛-2-烯-I-羧酸、葡庚糖酸、4，4’ -亞甲基雙(3-羥-2-烯-I-羧酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等等形成的酸加成鹽。藥學上可接受的鹽也包括，但不限于堿加成鹽，當存在的酸性質子能夠與無機或有機堿起反應時，可以形成該堿加成鹽。可接受的無機堿包括，但不限于，氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機堿包括，但不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等。“治療上有效量”意指化合物被給予動物用于治療疾病時，足以實現對該疾病的該治療的量。“治療”意指治療上有效量的化合物的任何施用并且包括(I)預防可易患所述疾病但仍還沒有經歷或顯示出該疾病的病理學或癥狀學的動物中發生該疾病，(2)抑制正經歷或顯示出所述疾病的病理學或癥狀學的動物中的該疾病(即，阻制所述病理學和/或癥狀學的進一步發展)，或(3)改善正經歷或顯示出所述疾病的病理學或癥狀學的動物中的該疾病(即，逆轉所述病理學和/或癥狀學)。本發明詳述1. 2- [ [6- [ (3R) _3_ 氨基-I-哌啶基]_3，4_ 二氫 _3_ 甲基 _2，4_ 二氧代-I (2H)-嘧啶基]甲基]-芐腈及其組合物—般說來，本發明涉及2_[ [6- [ (3R) _3_氨基_1_哌卩定基]-3, 4_ 二氫_3_甲基-2，4- 二氧代-I (2H)-嘧啶基]甲基]-芐腈(本文將其稱為“化合物I”)的給藥，其結構提供如下。實施例I描述了一種合成化合物I的方法。應注意的是，正如本領域的普通技術人員將理解的，可以使用其它合成化合物I的方法。化合物I可以以它的游離堿形式給藥，也可以以鹽、水合物和前藥的形式給藥，該前藥在體內被轉換成化合物I的游離堿形式。例如，以藥學上可接受的鹽形式給予化合物I在本發明的范圍內，按照本領域中公知的程序由不同的有機酸和無機酸以及有機堿和無機堿產生該鹽。除非另有說明，如這里使用的，打算化合物I包含化合物I的鹽、水合物和前藥。與化合物I的游離堿形式相比，化合物I的藥學上可接受的鹽優選賦予改進的藥物動力學性質。藥學上可接受的鹽也可以最初賦予化合物I理想的藥物動力學性質，化合物I以前不具有該理想的藥物動力學性質，并且甚至可以正面影響該化合物在體內有關其治療活性的藥效學。化合物I的鹽、水合物和前藥的特定實施例包括，但不限于通過無機或有機酸例如，氫鹵化物例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸形成的鹽形式；其它無機酸和它們對應的鹽例如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等等；烷基和單芳基磺酸鹽類，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽;以及其它有機酸和它們對應的鹽例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。其它酸加成鹽包括，但不限于己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二燒基硫酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(來自粘酸)、半乳糖醒酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽和鄰苯二甲酸鹽。在一種變化方案中，以化合物I的苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽或鹽酸鹽形式給予化合物I。實施例I描述了化合物I的苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽形式的制備。[0090]2.化合物I的給藥和使用一般說來，本發明涉及一種方法，該方法包括對患者給予化合物I，其日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I (在每種情況下，基于化合物I游離堿形式的分子量)。可以使用的具體劑量包括，但不限于每天10毫克、12. 5毫克、20 毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。應注意的是，除非另外明確指出，化合物I可以以它的游離堿形式或藥學上可接受的鹽形式給藥。然而，這里提供的劑量和范圍總是基于化合物I游離堿形式的分子量。化合物I可以通過任何給藥途徑給藥。然而，在特定的實施方案中，通過口服給予化合物I實踐本發明的方法。因為這種類型的給藥容易并且可由患者自己施用，所以它是有利的。化合物I可以每日給藥一次或多次。然而，本發明的優點是可以每天一次以這里說明的劑量水平有效地給予化合物I，并且也可以每天一次以單劑量形式給藥。因為能夠每天只一次并且口服以這里說明的劑量水平給予化合物I，所以患者自我給予化合物I更容易，因此提高了需要體內抑制DPP-IV活性的患者中使用的依從性。有利的是，化合物I適于長期持續使用，并且可以對患者長期給藥。因此，可以進行所述方法，其中每天給予患者化合物I (任選每日I次)，持續至少I個月的期間，任選持續至少3個月，以及，如果需要，任選持續患者疾病特征的持續時間。由于化合物I的長效DPP-IV抑制作用，所以設想可以使用比每天一次更不頻繁的給藥方案。有利的是，化合物I可在一天中的任何時間給藥。任選地，化合物I每日一次每天給藥，其中給藥發生在早晨用餐之前。因為當血糖水平到達在100mg/dl以上水平時化合物I能刺激胰島素分泌，所以在飯后發生血糖水平升高之前在體循環中存在化合物I可能是有益的。可以將化合物I給予任何將受益于導致體內DPP-IV活性下降的治療過程的患者。圖I說明并且實施例3描述了在25毫克/天、100毫克/天和400毫克/天的劑量水平下14天后，給予化合物I對患者血漿DPPIV活性的觀察效果。從圖4中所顯示的數據中可見，通過以本文說明的劑量水平每天一次給予化合物I，針對所述疾病狀態可以有效地使用化合物I，其中希望降低患者的血漿DPPIV活性大于60%，任選大于70%，以及任選大于80%。特別地，當給予至少25毫克的化合物I時，患者的血漿DPPIV活性在相對于基線可降低大于60%，持續給藥后至少6小時、12小時、18小時和甚至24小時的期間。給予化合物I的特定應用的例子包括，但不限于預防由DPP-IV介導的病癥、延緩該病癥進展和/或治療該病癥，該病癥如糖尿病，更特別是2型糖尿病；糖尿病血脂異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血漿葡萄糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮病；食欲調節；肥胖和糖尿病相關的并發癥包括糖尿病神經病、糖尿病視網膜病、炎性腸病、局限性回腸炎、化療誘發的腸炎、口腔黏膜炎、短腸綜合征和腎病。由DPP-IV介導的病癥進一步包括高脂血癥例如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和飯后高脂血癥；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。認為化合物I對I型或II型糖尿病患者給藥至少30天的最小治療后，將改善一CN 102908350 A書明說11/27 頁種或多種心血管測量值。可改善的心臟測量值的例子包括，但不限于降低平均收縮壓、增加HDL膽固醇、改善LDL/HDL比和減少甘油三酸酯。還認為與一種或多種抗糖尿病化合物聯合對I型或II型糖尿病患者給予化合物I，在至少30天的最小治療后，將改善一種或多種心血管測量值。可改善的心臟測量值的例子包括，但不限于降低平均收縮壓、增加HDL膽固醇、改善LDL/HDL比和減少甘油三酸酯。·在一種變化方案中，將化合物I給予患有2型糖尿病的患者。接受化合物I的患者也可以具有胰島分泌胰島素的機能障礙，而不是在外周胰島素敏感性組織或器官中產生了胰島素抵抗的患者。有利地的是，以本文說明的劑量水平每天一次給予化合物I也可用于治療前驅糖尿病患者。認為在前驅糖尿病患者中給予化合物I在該患者中起延緩發生II型糖尿病的作用。血糖的持續增加使胰島功能脫敏并損害胰島素分泌。通過提高β細胞內的環AMP水平和鈣動力學，細胞激活修復受損細胞成分的基因，從而較不易損于葡萄糖毒性。預期以本文說明的劑量水平每天一次給予化合物I具有一系列的體內生物效應。例如，當與安慰劑對照相比時，以本文說明的劑量水平每天一次給予化合物I降低了患者的血糖水平。該飯后血糖水平的降低有助于糖尿病患者維持更低的葡萄糖水平。還預期以本文說明的劑量水平每天一次給予化合物I具有增加患者的胰島素水平或胰島素敏感性的效果。胰島素促進葡萄糖進入肌肉、脂肪組織和幾個其它組織。細胞能夠攝取葡萄糖的機制是通過刺激胰島素受體的易化擴散。C-肽和胰島素是通過胰島素原(胰島素的無活性前體)活化和分解生成的蛋白質鏈。C-肽和胰島素產生于并貯存在胰腺的β細胞中。當胰島素被釋放入血流時，也釋放出相等數量的C-肽。這使得C-肽可用作胰島素產生的標記。預期根據本發明給予化合物I將增加患者的C-肽水平。還預期在用化合物I延長治療后，與安慰劑對照相比時，以本文說明的劑量水平每天一次給予化合物I將具有降低患者血紅蛋白Alc水平大于O. 5%的效果。已知在紅細胞生命周期內Hb-Alc值與血液中的葡萄糖濃度成正比。因此Hb-Alc指示了在此之前最后90天，傾向于最近30天期間患者的血糖水平。因此，所觀察到的患者血紅蛋白Alc水平的降低證實了患者血糖水平的持續下降，這是以本文說明的劑量水平每天一次給予化合物I的結果。3.包含化合物I的組合療法本發明也涉及聯合一種或多種其它抗糖尿病化合物應用化合物I。這些其它抗糖尿病化合物的例子包括，但不限于胰島素信號傳導途徑調節劑，如蛋白質酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉酰胺酶(GFAT)抑制劑；影響肝葡萄糖產生調節異常的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BP酶)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(TOHK)抑制劑；胰島素敏感性增強劑(胰島素增敏劑)；胰島素分泌促進劑(胰島素促泌素)；α -葡萄糖苷酶抑制劑；胃排空抑制劑；葡萄糖激酶活化劑、GLP-I受體激動劑、GLP-2受體激動劑、UCP調節劑、RXR調節劑、GSK-3抑制劑、PPAR調節劑、二甲雙胍、胰島素；以及α 2-腎上腺素能拮抗劑。化合物I可與該至少一種其它抗糖尿病化合物以單個劑量同時、以單獨的劑量同時、或按順序(即，在給予一種藥之前或之后，給予另一種)給藥。18CN 102908350 A書明說12/27 頁可以與化合物I聯用的PTP酶抑制劑的例子包括，但不限于在美國專利號 6，057，316，6，001，867 和 PCT 公開號 WO 99/58518，W099/58522, WO 99/46268，WO99/46267，WO 99/46244，WO 99/46237，WO 99/46236 和 WO 99/15529 中公開的那些。可以與化合物I聯用的GFAT抑制劑的例子包括，但不限于Mol. Cell. Endocrinol. 1997，135(1), 67-77 中公開的那些。可以與化合物I聯用的G6Pase酶抑制劑的例子包括，但不限于在PCT公開號 WO 00/14090，WO 99/40062 和 WO 98/40385,歐洲專利公開號 EP682024 和 Diabetes1998，47, 1630-1636中公開的那些。可以與化合物I聯用的F-l，6-BP酶抑制劑的例子包括，但不限于在PCT公開號WO00/14095，WO 99/47549，WO 98/39344，W098/39343 和 WO 98/39342 中公開的那些。可以與化合物I聯用的GP抑制劑的例子包括，但不限于美國專利號5，998，463，PCT 公開號 WO 99/26659，WO 97/31901，W096/39384 和 W09639385，以及歐洲專利公開號 EP978279和EP846464中公開的那些。可以與化合物I聯用的胰高血糖素受體拮抗劑的例子包括，但不限于美國專利號 5,880，139 和 5，776，954，PCT 公開號 WO 99/01423, WO 98/22109, W098/22108, WO98/21957, WO 97/16442 和 TO98/04528 中公開的那些，以及 Bioorg Med. Chem. Lett1992，2，915-918，J. Med. Chem. 1998，41，5150-5157 和 J. Biol Chem. 1999，274 ;8694_8697中描述的那些。可以與化合物I聯用的PEPCK抑制劑的例子包括，但不限于美國專利號6，030, 837和 Mol. Biol. Diabetes 1994，2，283-99 中公開的那些。可以與化合物I聯用的TOHK抑制劑的例子包括，但不限于J. Med.Chem. 42 (1999) 2741-2746 中公開的那些。可以與化合物I聯合的胰島素敏感性增強劑的例子包括，但不限于GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體(RXR)激動劑、β -3AR激動劑、UCP調節劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類(格列酮類)、非格列酮型PPAR Y激動劑、PPAR Y/PPARa雙重激動劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類例如二甲雙胍。GSK-3抑制劑的例子包括，但不限于PCT公開號WO 00/21927和WO 97/41854中公開的那些。RXR調節劑的例子包括，但不限于美國專利號4，981，784，5，071，773，5，298，429和 5,506，102 以及 PCT 公開號 W089/05355，W091/06677, W092/05447, W093/11235,W095/18380, W094/23068 和 W093/23431 中公開的那些。P-3AR激動劑的例子包括，但不限于在CL-316，243 (Lederle實驗室)和美國專利號 5，705，515 和 PCT 公開號 WO 99/29672，W098/32753, WO 98/20005，WO 98/09625，WO97/46556和WO 97/37646中公開的那些。UCP調節劑的例子包括UCP-I、UCP-2和UCP-3的激動劑。UCP調節劑的例子包括，但不限于在 Vidal-Puig 等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol. 235 (I)pp. 79-82(1997)中公開的那些。抗糖尿病的PPAR調節性噻唑烷二酮類(格列酮類)的實例包括，但不限于(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷_2，4-二酮(恩19格列酮)、5_ {[4- (3- (5-甲基-2-苯基-4- η翁唑基)-I-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮)、5-{[4-(1_甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(環格列酮)、5-{[4-(2-(1_吲哚基)-乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4- 惡唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4- 二酮 皿-13.1246)、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(ΑΥ-31637)、雙{4_[(2，4_ 二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(ΥΜ268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-惡唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基}-噻唑烷-2，4- 二酮(AD-5075)、5_ [4-(1-苯基-I-環丙烷羰基氨基)_芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(0^108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷_2，4- 二酮、5- [3- (4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基磺酰基)噻唑烷-2，4- 二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷_2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮(吡格列酮，以ACT0S 為商標上市銷售)、5-[6-(2_氟-芐氧基)_萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-([2-(2-萘基)-苯并η悉唑-5-基]-甲基}噻唑烷_2，4-二酮(Τ-174)、依格列酮(ΒΜ-13-1258)、利格列酮(CS-Oll)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。非格列酮型PPARy激動劑的例子包括，但不限于N-(2_苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸類似物，例如 GI-262570、reglixane(JTT501)和 FK-614 和美他格列森(MBX-102)。PPAR Y/PPARa雙重激動劑的例子包括，但不限于ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]鏈烷酸酯類及其類似物，包括在PCT公開號W099/08501和Diabetes2000，49(5)，759-767中描述的那些；替格列扎、莫格列扎和那格列扎。抗糖尿病的含釩化合物的例子包括，但不限于在美國專利號5，866，563中公開的那些。二甲雙胍(二甲基雙胍)及其鹽酸鹽以商標GLUC0PHAGE 上市銷售。胰島素分泌促進劑的例子包括，但不限于胰高血糖素受體拮抗劑(如上所述)、磺酰脲衍生物、腸降血糖素激素或其模擬物，特別是胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)或GLP-I激動劑、β -細胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素，如抗糖尿病的苯乙酸衍生物、抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物，以及米格列奈及其藥學上可接受的鹽。磺酰脲衍生物的例子包括，但不限于格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環己脲、格列美脲和格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以分別以商標RASTINONHOECHST 、AZUGLUC0N 、DIAMICRONT 、GLUBORID 、GLURENORM 、PRO-DΙΑΒΑΝ 和 AMARYL 上市銷售的形式給藥。GLP-I激動劑的例子包括，但不限于美國專利號5，120, 712,5, 118，666和5，512，549，以及PCT公開號WO 91/11457中公開的那些。特別是，GLP-I激動劑包括那些化合物例如GLP-I (7-37)，在該化合物中Arg36的羧基-末端酰胺官能度被GLP-I (7-36) NH2分子第37位的Gly置換，及其變體和類似物，包括GLN9-GLP-I (7-37)、D-GLN9-GLP-I (7-37)、乙酰基 LYS9-GLP-I (7-37)、LYS18-GLP-I (7-37)，并且特別是，GLP-1 (7-37) 0Η、VAL8-GLP-I (7-37)、GLY8-GLP-I (7-37)、THR8-GLP-I (7-37)、GLP-I (7-37)和 4-咪唑并丙酰某 _GLP_1。GLP-I激動劑的一個特殊例子是艾塞那肽，39個氨基酸的肽酰胺，其以商標BYETTA 上市銷售。艾塞那肽的經驗式為C184H282N5tlO6tlS,分子量為4186. 6道爾頓。艾塞那妝的氨基酸序列如下=H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Va I-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH20胰高血糖素樣肽-2 (GLP-2)或GLP-2激動劑的例子包括，但不限于在美國專利號7，056，886 和 PCT 公開號 WO 00/53208,WO 01/49314 和 WO 03/099854 中公開的那些。GLP-2激動劑的一個特定例子是TEDUGLUTIDE ，39個氨基酸的肽酰胺(NPS制藥公司)。β細胞咪唑啉受體拮抗劑的例子包括，但不限于在PCT公開號WO 00/78726和J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996 ；278 ;82_89 中描述的那些。抗糖尿病的苯乙酸衍生物的例子是瑞格列奈及其藥學上可接受的鹽。抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的例子包括，但不限于那格列奈(N-[(反-4-異丙基環己基)-羰基]-D-苯丙氨酸，EP 196222和EP 526171)和瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-l-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸，EP0147850A2和EP 0207331A1)。打算那格列奈還包括在美國專利號5，488，510和歐洲專利公開號EP0526171B1中公開的特殊晶形(多晶形物)。瑞格列奈和那格列奈可分別如它們以商標N0V0N0RM 和STARLIX 上市銷售的形式給藥。α -葡萄糖苷酶抑制劑的例子包括，但不限于阿卡波糖、N-(I, 3_ 二羥基_2_丙基)維列胺(valiolamine)(伏格列波糖)和1_脫氧野尻霉素衍生物米格列醇。阿卡波糖是4〃，6〃-雙脫氧-4’除GLP-I以外的胃排空抑制劑的例子包括，但不限于在J. Cl in. Endocrinol.Metab. 2000，85(3)，1043-1048，和 Diabetes Care 1998 ;21 ;897_893 中公開的那些，特別是胰島淀粉樣多肽及其類似物例如普蘭林肽。胰島淀粉樣多肽被描述在Diabetologia39，1996，492-499 中。α 2-腎上腺素能拮抗劑的例子包括，但不限于在Diabetes 36，1987，216-220中所描述的咪格列唑。可與化合物I組合使用的胰島素包括，但不限于從牛和豬的胰腺提取的動物胰島素制備物；使用大腸桿菌(Escherichia coli)或酵母基因合成的人胰島素制備物；胰島素鋅；精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如，INS-1)和口服胰島素制劑。在一個特定的實施方案中，與化合物I聯合給藥的抗糖尿病化合物選自那格列奈、米格列奈、瑞格列奈、二甲■瓜、艾塞那肽、羅格列酮、替格列扎、卩比格列酮、格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何CN 102908350 A書明說15/27 頁藥學上可接受的鹽。本文提供的專利、申請和參考文獻中公開了 PTP酶抑制劑、GSK-3抑制劑、非小分子模擬化合物、GFAT抑制劑、G6P酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、PEPCK抑制劑、F-l, 6-BP酶抑制劑、GP抑制劑、RXR調節劑、β -3AR激動劑、PDHK抑制劑、胃排空抑制劑和UCP調節劑的制備和制劑的實例。 在與化合物I組合治療的情況下，其它抗糖尿病化合物可以該化合物本身已知的方式給藥(例如，途徑和劑型)。化合物I和其它抗糖尿病化合物可以依次(即，在分開的時間)或同時、一個接著另一個分開在二種不同的劑型中或在一個組合的單個劑型中給藥。在一特定的實施方案中，其它抗糖尿病化合物與化合物I作為單個組合的劑型進行給藥。抗糖尿病化合物的劑量可從已知該化合物臨床使用的范圍中選擇。糖尿病并發癥的任何治療性化合物、抗高脂血癥的化合物、抗肥胖的化合物或者抗高血壓的化合物可以用與上述抗糖尿病化合物相同的方式與化合物I組合使用。糖尿病并發癥的治療性化合物的實例包括，但不限于，醛糖還原酶抑制劑如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、法地司他、CT-112和雷尼司他；神經營養因子和其增加性化合物如NGF、NT-3、BDNF和在TO01/14372中描述的神經營養蛋白產生-分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-I-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]η霉唑)；神經再生刺激劑如Y-128 ;PKC抑制劑如甲磺酸蘆波妥林；AGE抑制劑如ALT946、匹馬吉定、溴化N-苯甲酰甲基噻唑(ALT766)、ALT-711、EX0-226、吡哆醇(pyridorin)和吡哆胺；反應性氧清除劑如硫辛酸；腦血管舒張劑如泰必利和美西律；促生長素抑制素受體激動劑如BIM23190 ;以及細胞調亡信號調控激酶I(ASK-I)抑制劑。抗高脂血癥的化合物的實例包括，但不限于，HMG-CoA還原酶抑制劑如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀和匹他伐他汀；角鯊烯合酶抑制劑如在W097/10224中描述的化合物(例如，N_[ [ (3R，5S)-I-(3-乙酰氧基_2，2- 二甲基丙基)-7-氣_5_ (2, 3- 二甲氧基苯基)-2-氧代_1，2, 3，5-四氧-4, I-苯并氧吖庚因(benzoxazepin)-3_基]乙酰基]哌唳_4_乙酸)；貝特類化合物如苯扎貝特、氯貝特、雙貝特和克利貝特；ACAT抑制劑如阿伐麥布和依魯麥布；陰離子交換樹脂如考來烯胺；普羅布考；煙酸藥物如尼可莫爾和戊四煙酯；二十碳五烯酸(icosapentate)乙酯；以及植物留醇如豆留醇和Y-谷維素。抗肥胖的化合物的例子包括，但不限于右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋苯丙胺、馬吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司；MCH受體拮抗劑如SB-568849和SNAP-7941 ;神經肽Y拮抗劑如CP-422935 ;大麻素受體拮抗劑如SR-141716和SR-147778 ;腦腸肽拮抗劑；11 β _羥基類固醇脫氫酶抑制劑如BVT-3498 ;胰脂肪酶抑制劑如奧利司他和ATL-962 ； β -3AR激動劑如AJ-9677 ;肽類食欲抑制劑類如瘦蛋白和CNTF (睫狀神經營養因子)；縮膽囊肽激動劑如林替曲特和FPL-15849 ;以及阻食因子如Ρ-57。抗高血壓化合物的實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑如卡托普利、依拉普利和地拉普利；血管緊張素II拮抗劑如坎地沙坦酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、伊貝沙坦、奧美沙坦酯、他索沙坦和1_[[2’ -(2，5- 二氫-5-氧代-4Η-1，2，4- ^惡二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-羧酸；鈣通道阻滯劑如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平；鉀通道開放劑如左旋克羅卡啉、L-27152、AL0671和ΝΙΡ-121 ;以及可樂定。本文通過代碼、通用名或商標名鑒定的活性劑的結構可取自現行版本的標準綱要22“默克索引(Merck Index)”或數據庫，如專利國際(Patents International)(如，IMS世界出版公司)。由此通過參考將它們對應的內容并入。使得本領域的任何技術人員完全能夠鑒別所述活性劑，并且基于這些參考文獻，同樣能夠制備它們并在體外和體內的標準試驗模型中測試藥物適應癥和特性。4.含有化合物I的組合物化合物I可包含在適于各種給藥途徑的藥物組合物中。例如，化合物I可以包含在適于通過選自如下的途徑給藥的藥物組合物中口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、舌下、肌內、直腸、透頰、鼻內、脂質體、經吸入、陰道、眼內、經局部給藥(例如通過導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內、腹膜內和鞘內。照這樣，可將化合物I配制在各種藥學上可接受的組合物中，包括可注射形式(例如皮下、靜脈內、肌內和腹膜內注射劑)、滴注、外用形式(例如噴鼻制劑、透皮制劑、軟膏等等)和栓劑(例如直腸栓劑和陰道栓劑)。這些不同的藥學上可接受的組合物可用制藥工業上常規使用的已知技術，用制藥工業上常規使用的藥學上可接受的載體進行制造。除非另有說明，這里使用的包含化合物I的組合物旨在包含化合物I的游離堿形式、化合物I的鹽、水合物和前藥，以及為了預想目的可包含在該組合物中的其它物質，包括其它活性成分。可用的化合物I的特定鹽形式包括，但不限于苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽形式。如上所述，當以日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I給予患者，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I時，可以有利地使用化合物I。(在每種情況中，基于化合物I游離堿形式的分子量)。可以使用的具體劑量包括，但不限于每天10暈克、12. 5暈克、20暈克、25暈克、50毫克、75毫克和100毫克的化合物I。同樣如上所述，理想的是化合物I每天給藥I次。因此，本發明的藥物組合物可以是給予患者的單劑量形式，其包含5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在具體的實施方案中，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：R·J·克里斯托弗，P·科文頓，
申請(專利權)人：武田藥品工業株式會社，
類型：發明
國別省市：
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