本發(fā)明專利技術(shù)涉及溴代消去兩步法合成非那雄胺的新方法。它需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種原料便宜、反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、反應(yīng)快，產(chǎn)物分離簡(jiǎn)單、收率高的非那雄胺的合成方法。其特征在于使用二氫非那雄胺為原料，通過(guò)溴代反應(yīng)，在溫和的反應(yīng)條件下制備2-溴代二氫非那雄胺中間體，然后通過(guò)2-溴代二氫非那雄胺的消去反應(yīng)，脫去溴化氫，得到非那雄胺。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物合成
，它涉及一種治療前列腺疾病藥物非那雄胺的合成方法；特別涉及的是以二氫非那雄胺為原料，首先合成2-溴代雙氫非那雄胺中間體，然后將2-溴代二氫非那雄胺脫去溴化氫得到非那雄胺的新方法。
技術(shù)介紹
非那雄胺(finasteride)系統(tǒng)名稱N-叔丁基_3_氧代_4_氮雜_5 α -雄甾-I-烯-17 β -酰胺，用于前列腺疾病的臨床治療已有20余年，其中一種商品名稱為Proscar (保列治)的制劑于1991年首次在意大利上市，1992年于美國(guó)上市；另一種商品名稱為Propecia的制劑于1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療男性脫發(fā)癥，先后在意大利、新西蘭、美國(guó)等國(guó)上市，用于防治前列腺癌的研究正在進(jìn)行中，該藥用途廣泛，市場(chǎng)需求量大，具有極大的應(yīng)用前景和發(fā)展?jié)摿Α?由二氫非那雄胺合成非那雄胺在國(guó)內(nèi)外有較多的報(bào)道，其中的核心技術(shù)是1，2-位的脫氫，但是，這些報(bào)道均存在著反應(yīng)復(fù)雜、收率低、分離困難、毒性高、污染嚴(yán)重、成本高等缺陷，目前，有關(guān)以二氫非那雄胺合成非那雄胺在國(guó)內(nèi)外有四種方法。第一種方法(國(guó)際專利W02005075497A)是以二氫非那雄胺為原料，苯亞硒酸酐法合成非那雄胺，其反應(yīng)式如下所示權(quán)利要求1.，該方法包括下列兩個(gè)步驟 2-溴-二氫非那雄胺中間體的合成在有機(jī)溶劑中加入縛酸劑和二氫非那雄胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢加入甲基三氯硅烷為催化劑，加入催化劑的過(guò)程中保持溫度在_5°C 10°C，然后在f 2小時(shí)內(nèi)加入溴的氫溴酸吡啶溶液或四丁基溴化銨溶液，加完后再在_5°C 50°C溫度條件下攪拌反應(yīng)2 4小時(shí)，反應(yīng)完成后洗去稍微過(guò)量的溴，經(jīng)過(guò)洗滌、分液、濃縮、過(guò)濾等步驟獲得粗制的2-溴-二氫非那雄胺產(chǎn)品，將粗制產(chǎn)品在40°C 70°C下減壓干燥，產(chǎn)品精制采用乙醇水析法；上述反應(yīng)中所描述的有機(jī)溶劑是1，2- 二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中的一種；所描述的縛酸劑為DBU (1，8- 二氮雜二環(huán) i^一碳-7-烯)、LDA (二異丙基氨基鋰)、正丁基鋰、三乙胺、四甲基乙二胺、卩比啶中的一種；所描述的催化劑是三甲基氯硅烷。2.非那雄胺的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟一中的干燥產(chǎn)品加入到反應(yīng)瓶中，加入溶劑溶解后，將溫度降低到-20°C、°C，慢慢滴加堿到反應(yīng)瓶中，控制堿的加入速度，使反應(yīng)溫度維持在-20°C 10°C，堿滴加完后，使溫度慢慢上升到室溫，再攪拌廣2小時(shí)，中和過(guò)量的堿后，經(jīng)過(guò)洗滌、分液、濃縮、過(guò)濾等步驟獲得粗制的非那雄胺產(chǎn)品，將粗制產(chǎn)品在400C 70°C下減壓干燥得白色的粉末狀固體；產(chǎn)品精制采用醋酸異丙酯打漿法，上述反應(yīng)中所描述的有機(jī)溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種；所描述的堿為K2CO3' Na3PO4、醋酸鈉、醋酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、DBU(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一種。3.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的方法，其特征在于步驟一中二氫非那雄胺與溴的物質(zhì)的量的比為I. O 1.0 1.3，反應(yīng)溫度為-51 501，反應(yīng)時(shí)間為2 4小時(shí)。4.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應(yīng)體系中過(guò)量的溴的去除方法是在體系中滴加濃度為1(Γ30%的亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、聯(lián)二亞硫酸鈉中的一種，作為優(yōu)選，硫代硫酸鈉作為去除過(guò)量的溴效果最好。5.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應(yīng)的溶劑為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種，優(yōu)選1，4- 二氧六烷做為反應(yīng)的溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應(yīng)的縛酸劑為DBU、LDA、正丁基鋰、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一種，優(yōu)選三乙胺為縛酸劑。7.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應(yīng)的催化劑是三甲基氯硅烷。8.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟二中的反應(yīng)物2-溴-二氫非那雄胺與堿的物質(zhì)的量的比為I. O : I. (Γ3. 0，反應(yīng)溫度為-20°C 30°C。9.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟二中反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種，優(yōu)選DMF為溶劑。10.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟二中反應(yīng)的堿為K2C03、Na3P04、醋酸鈉、醋酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、DBU、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一種，優(yōu)選乙醇鈉為堿，所述的2-溴-二氫非那雄胺與堿的物質(zhì)的量的比為1.0 I. 5 2. O。11.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中產(chǎn)品的純化方法是將粗品溶解在甲醇、乙醇溶劑中，慢慢地將產(chǎn)品的乙醇溶液加入到水中，析出純度較高的產(chǎn)品，優(yōu)選乙醇為水析溶劑。12.根據(jù)權(quán)利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟二中產(chǎn)品的的純化方法是將粗品以少量的醋酸異丙酯打漿法，通過(guò)過(guò)濾、洗滌、抽濾、干燥步驟得到純度較高的產(chǎn)品。全文摘要本專利技術(shù)涉及。它需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種原料便宜、反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、反應(yīng)快，產(chǎn)物分離簡(jiǎn)單、收率高的非那雄胺的合成方法。其特征在于使用二氫非那雄胺為原料，通過(guò)溴代反應(yīng)，在溫和的反應(yīng)條件下制備2-溴代二氫非那雄胺中間體，然后通過(guò)2-溴代二氫非那雄胺的消去反應(yīng)，脫去溴化氫，得到非那雄胺。文檔編號(hào)C07J73/00GK102911247SQ201210002148公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2012年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月6日專利技術(shù)者鄭興良, 羅丹, 高鴻盛 申請(qǐng)人:長(zhǎng)沙理工大學(xué)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
溴代消去兩步法合成非那雄胺的新方法，該方法包括下列兩個(gè)步驟：2？溴？二氫非那雄胺中間體的合成：在有機(jī)溶劑中加入縛酸劑和二氫非那雄胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢加入甲基三氯硅烷為催化劑，加入催化劑的過(guò)程中保持溫度在？5℃~10℃，然后在1~2小時(shí)內(nèi)加入溴的氫溴酸吡啶溶液或四丁基溴化銨溶液，加完后再在？5℃~50℃溫度條件下攪拌反應(yīng)2~4小時(shí)，反應(yīng)完成后洗去稍微過(guò)量的溴，經(jīng)過(guò)洗滌、分液、濃縮、過(guò)濾等步驟獲得粗制的2？溴？二氫非那雄胺產(chǎn)品，將粗制產(chǎn)品在40℃~70℃下減壓干燥，產(chǎn)品精制采用乙醇水析法；上述反應(yīng)中所描述的有機(jī)溶劑是1,2？二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1,4？二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF(N,N？二甲基甲酰胺)中的一種；所描述的縛酸劑為DBU(1,8？二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳？7？烯)、LDA（二異丙基氨基鋰）、正丁基鋰、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一種；所描述的催化劑是三甲基氯硅烷。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鄭興良，羅丹，高鴻盛，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：長(zhǎng)沙理工大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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