用于腫瘤診斷和治療的組合物和方法技術

本發明專利技術致力于可用于診斷和治療哺乳動物中的腫瘤的物質組合物及使用那些物質組合物來診斷和治療哺乳動物中的腫瘤的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請本申請要求2010年5月3日提交的美國臨時專利申請流水號61/330,698的權益，通過述及將該申請完整收入本文。
本專利技術致力于可用于診斷和治療哺乳動物中的腫瘤的物質組合物，及使用那些物質組合物來診斷和治療哺乳動物中的腫瘤的方法。專利技術背景惡性腫瘤（癌）是在美國位居心臟病之后的第二位致死原因（Boring?et?al.,CA?Cancel?J.Clin.43:7(1993)）。癌的特征為衍生自正常組織的異常或腫瘤性細胞的數量增加，所述細胞增殖形成腫瘤塊；這些贅生性腫瘤細胞侵入鄰近組織；及產生惡性細胞，所述惡性細胞最終經血液或淋巴系統傳播到局部淋巴結并經稱為轉移的過程傳播到遠處。在癌性狀態，細胞在正常細胞不生長的條件下增殖。癌自身表現為多種形式，特征為不同程度的侵襲力和進攻性。在尋找癌癥診斷和治療的有效細胞靶物的嘗試中，研究人員試圖鑒定在一種或多種特定類型的癌細胞的表面上與一種或多種正常非癌性細胞相比特異性表達的跨膜多肽膜相關多肽。通常，此類膜相關多肽在癌細胞的表面上比在非癌性細胞的表面上表達的量更大。此類腫瘤相關細胞表面抗原多肽的鑒定導致了經基于抗體的療法特異性靶向破壞癌細胞的能力。在這點上，注意到基于抗體的療法已經證明在某些癌癥的治療中是非常有效的。例如，和（都來自Genentech?Inc.,South?San?Francisco,California）是已經分別成功用于治療乳腺癌和非何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤的抗體。更具體的說，是從重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，其選擇性結合人表皮生長因子受體2(HER2)原癌基因的胞外結構域。HER2蛋白過表達在25-30%的原發性乳腺癌中觀察到。是遺傳工程嵌合鼠/人單克隆抗體，其針對在正常的和惡性的B淋巴細胞的表面上發現的CD20抗原。這兩種抗體都是在CHO細胞中重組生產的。盡管在哺乳動物癌癥療法中有了上述進展，對于能夠分別檢測哺乳動物中腫瘤的存在和有效抑制腫瘤性細胞生長的另外的診斷和治療劑仍然存在很大的需要。因此，本專利技術的目標之一是鑒定在一種或多種類型的癌細胞上與正常細胞上或其它不同癌細胞上相比表達更大量的細胞膜相關多肽，及使用那些多肽及其編碼核酸來生成可用于哺乳動物中的癌癥的治療性處理和診斷性檢測的物質組合物。專利技術概述在本說明書中，申請人首次描述了如下所述的細胞多肽（及其編碼核酸或其片段）的鑒定，所述細胞多肽在一種或多種類型癌細胞表面上表達的程度高于它們在一種或多種類型正常非癌細胞表面上表達的程度。這些多肽在本文中稱為腫瘤相關抗原性靶多肽（Tumor-associated?Antigenic?Target?polypeptides，“TAT”多肽），它們有望充當哺乳動物中癌癥治療和診斷的有效靶物。因此，在本專利技術的一個實施方案中，本專利技術提供了分離的核酸分子，其具有編碼腫瘤相關抗原性靶多肽或其片段（“TAT”多肽）的核苷酸序列。在某些方面，所述分離的核酸分子包含與下述各項具有至少約80%的核酸序列同一性，或者至少約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的核酸序列同一性的核苷酸序列：(a)編碼具有本文所公開的氨基酸序列的全長TAT多肽、本文所公開的缺少信號肽的TAT多肽氨基酸序列、本文所公開的有或沒有信號肽的跨膜TAT多肽的胞外域、或本文所公開的全長TAT多肽氨基酸序列的任何其它具體定義的片段的DNA分子；或者(b)(a)的DNA分子的互補分子(complement)。在其它方面，所述分離的核酸分子包含與下述各項具有至少約80%的核酸序列同一性，或者至少約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的核酸序列同一性的核苷酸序列：(a)包含本文所公開的全長TAT多肽cDNA的編碼序列、本文所公開的缺少信號肽的TAT多肽的編碼序列、本文所公開的有或沒有信號肽的跨膜TAT多肽的胞外域的編碼序列、或本文所公開的全長TAT多肽氨基酸序列的任何其它具體定義的片段的編碼序列的DNA分子；或者(b)(a)的DNA分子的互補分子。本文的另一個方面提供了分離的核酸分子，其包含如下核苷酸序列，所述核苷酸序列編碼跨膜域刪除的或跨膜域滅活的TAT多肽，或者與此類編碼核苷酸序列互補，其中，本文中公開了此類多肽的跨膜域。因此，本專利技術還涉及本文中所描述的TAT多肽的可溶性胞外域。在其它方面，本專利技術致力于分離的核酸分子，其與下述各項雜交：(a)編碼具有本文所公開的全長氨基酸序列的TAT多肽、本文所公開的缺少信號肽的TAT多肽氨基酸序列、本文所公開的有或沒有信號肽的跨膜TAT多肽的胞外域、或本文所公開的全長TAT多肽氨基酸序列的任何其它具體定義的片段的核苷酸序列，或者(b)(a)的核苷酸序列的互補分子。在這點上，本專利技術的一個實施方案致力于本文所公開的全長TAT多肽編碼序列的片段或其互補序列，它們可用作例如雜交探針，所述雜交探針可用作例如診斷探針、PCR引物、反義寡核苷酸探針，或者用于編碼全長TAT多肽的片段，可任選編碼包含抗TAT多肽抗體的結合位點的多肽。此類核酸片段的長度通常為至少約5個核苷酸，或者長度為至少約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.05.03 US 61/330,6981.分離的抗體，其包含至少一種選自下組的CDR序列：
(a)SEQ?ID?NO:10-12任一的CDR-L1序列；
(b)SEQ?ID?NO:13-15任一的CDR-L2序列；
(c)SEQ?ID?NO:16-18任一的CDR-L3序列；
(d)SEQ?ID?NO:19-22任一的CDR-H1序列；
(e)SEQ?ID?NO:23-26任一的CDR-H2序列；和
(f)SEQ?ID?NO:27-30任一的CDR-H3序列。
2.權利要求1的抗體，其是抗體片段。
3.權利要求1的抗體，其是嵌合或人源化抗體。
4.權利要求1的抗體，其是雙特異性抗體。
5.權利要求4的抗體，其結合在T細胞的表面上表達的蛋白質。
6.權利要求5的抗體，其中所述在T細胞的表面上表達的蛋白質是CD3。
7.權利要求1的抗體，其與生長抑制劑偶聯。
8.權利要求1的抗體，其與細胞毒劑偶聯。
9.權利要求8的抗體，其中所述細胞毒劑選自毒素、抗生素、放射性同
位素和溶核酶。
10.權利要求8的抗體，其中所述細胞毒劑是毒素。
11.權利要求10的抗體，其中所述毒素選自美登木素生物堿和加利車霉
素。
12.權利要求10的抗體，其中所述毒素是美登木素生物堿。
13.權利要求1的抗體，其在細菌中產生。
14.權利要求1的抗體，其在CHO細胞中產生。
15.權利要求1的抗體，其誘導其所結合的細胞死亡。
16.權利要求15的抗體，其中所述細胞是前列腺癌細胞。
17.權利要求1的抗體，其被可檢測地標記。
18.分離的抗體，其包含SEQ?ID?NO:3-5所示任何VL序列。
19.分離的抗體，其包含SEQ?ID?NO:6-9所示任何VH序列。
20.分離的抗體，其包含VL序列SEQ?ID?NO:3和VH序列SEQ?ID?NO:6。
21.分離的抗體，其包含VL序列SEQ?ID?NO:3和VH序列SEQ?ID?NO:7。
22.分離的抗體，其包含VL序列SEQ?ID?NO:4和VH序列SEQ?ID?NO:8。
23.分離的抗體，其包含VL序列SEQ?ID?NO:5和VH序列SEQ?ID?NO:9。
24.產生權利要求1的抗體的細胞。
25.分離的核酸，其編碼權利要求1的抗體。
26.鑒定如下所述的第一抗體的方法，所述第一抗體結合第二抗體結合的
TAT425抗原性表位，其中所述第二抗體是依照權利要求1的抗體，所
述方法包括測定所述第一抗體阻斷所述第二抗體與TAT425多肽結合
的能力，其中所述第一抗體在相等抗體濃度阻斷所述第二抗體與所述
TAT425多肽結合達至少40%的能力表明所述第一抗體能夠結合所述
第二抗體所結合的表位。
27.抑制表達TAT425多肽的細胞生長的方法，所述方...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S巴克塔，MC黑曾，JAS杭戈，JR朱努塔拉，
申請(專利權)人：霍夫曼拉羅奇有限公司，
類型：
國別省市：