活性藥物成分的顆粒加工方法技術(shù)

一種減小活性藥物成分(API)的粒徑同時維持其多晶型形式的方法，所述方法包括通過在升高的壓力下空蝕來加工所述活性藥物成分的步驟。所述方法優(yōu)選包括分離粉末形式的加工的活性成分的步驟，其中所述分離步驟包括過濾或噴霧干燥。通過本發(fā)明專利技術(shù)的方法制備的顆粒通常具有低于2.5的跨度值。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】活性藥物成分的顆粒加工方法本專利技術(shù)涉及一種用于活性藥物成分的顆粒加工和減小粒徑(sizereduction)的方法。所述方法包括濕磨，特別是通過在升高的壓力下空蝕，并且優(yōu)選隨后進行噴霧干燥。這種方法使得能夠控制粒徑和大小分布而不改變活性藥物成分的多晶型形式。本專利技術(shù)涉及一種用于活性藥物成分的顆粒減小粒徑的新方法，所述方法包括濕磨，特別是通過在升高的壓力下空蝕，其中優(yōu)選將產(chǎn)物懸浮于其不溶解的水或其他溶劑中，優(yōu)選隨后將該懸浮液噴霧干燥以獲得干粉狀產(chǎn)物。根據(jù)本專利技術(shù)的一方面，提供一種用于減小活性藥物成分的粒徑同時維持其多晶型形式的方法，所述方法包括通過在升高的壓力下空蝕來加工所述活性藥物成分的步驟。在一優(yōu)選方面，隨后將加工的活性成分噴霧干燥。本專利技術(shù)的方法優(yōu)選地對不存在任何賦形劑的分離的活性藥物成分進行，除了加工所需的任何懸浮溶劑。本專利技術(shù)還涵蓋通過本專利技術(shù)的方法可獲得或者獲得的活性藥物成分(API)。本專利技術(shù)還提供在升高的壓力下空蝕以減小活性藥物成分的粒徑同時維持其多晶型形式的用途。優(yōu)選地，空蝕之后通過噴霧干燥分離活性成分。本專利技術(shù)的具體特征是本文公開的方法不改變活性藥物成分的晶體或多晶型形式。例如，眾所周知通過傳統(tǒng)方法(例如：空氣噴射研磨)減小一些活性藥物成分如糠酸莫米松一水合物的粒徑部分或完全地將活性成分的晶體形式改變?yōu)闊o水(形式I)或無定形形式。本專利技術(shù)的目的在于解決這種和其他活性藥物成分存在的問題，所述活性藥物成分進行傳統(tǒng)顆粒減小方法時晶體形式發(fā)生改變。根據(jù)本專利技術(shù)加工或處理之后，對于晶體的晶體形式或多晶型形式，API的顆粒與加工之前的API的顆粒優(yōu)選95%(以重量計)或更多相同，更優(yōu)選99%(以重量計)或更多相同。如果使用晶體起始材料，優(yōu)選地，加工后的顆粒包含2%(以重量計)或更少、更優(yōu)選1%(以重量計)或更少的無定形材料。換句話說，優(yōu)選地，加工后的顆粒包含98%(以重量計)或更多、更優(yōu)選99%或更多的結(jié)晶材料。此外，本文描述的專利技術(shù)使得能夠通過調(diào)整操作參數(shù)如壓力、濃度以及循環(huán)數(shù)目或再循環(huán)時間來精確地控制顆粒減小粒徑，并且具有非常狹窄的分布。本專利技術(shù)還提供高重復(fù)性以及干粉狀活性成分的分離。這是一種創(chuàng)新特征，其提供相對于傳統(tǒng)顆粒減小粒徑方法的顯著優(yōu)勢，允許分離可以用于其中粒徑很重要的不同制劑的穩(wěn)定活性藥物成分，所述制劑包括但不限于遞送至氣道的粉末或混懸劑、可注射混懸劑或者用于皮膚病學(xué)用途的制劑。本專利技術(shù)的另一具體特征是制備粉末，所述粉末的特征在于它們呈現(xiàn)藥物遞送至呼吸系統(tǒng)所必需的高精細顆粒部分而無需穩(wěn)定添加劑，使得這種方法特別適合制備可用于肺和鼻遞送的制劑。本專利技術(shù)的另一方面是本文描述的微粒化和分離粉末形式的材料的方法容易地放大，并且可以在工業(yè)規(guī)模應(yīng)用。具體地，大規(guī)模的高壓空蝕設(shè)備(例如MFIC或BeeInternational提供的高壓空蝕設(shè)備)和噴霧干燥器(例如Niro提供的噴霧干燥器)的用途可以如本專利技術(shù)所述實現(xiàn)?；钚运幬锍煞值念w粒減小粒徑是制藥工業(yè)中的關(guān)鍵單元操作。這個過程的最終目的是通過優(yōu)化藥物顆粒的空氣動力特性來增加遞送至肺和鼻的藥物的沉積。最常見的顆粒減小粒徑技術(shù)(例如噴射研磨、球磨)涉及晶體表面的高熱應(yīng)力，這可以誘導(dǎo)晶體結(jié)構(gòu)一定程度的紊亂，這在某些情況下產(chǎn)生微粒化粉末中高水平的無定形含量或多晶型形式的變化。盡管在升高的壓力下空蝕和噴霧干燥是在許多不同應(yīng)用的文獻中相對很好描述的方法，但是它們并未因此描述為這樣的產(chǎn)物的解決方法，所述產(chǎn)物通過其他顆粒減小粒徑方法而發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)換。美國專利申請US20070178051描述一種方法，其包括噴霧干燥以前加工的包含表面穩(wěn)定劑的制劑，這是為了更好地混合活性成分-賦形劑的混合物以及分離穩(wěn)定的納米顆粒。此外，對于大多數(shù)活性藥物成分，具有非常狹窄的分布的顆粒減小粒徑的精確控制、高重復(fù)性和粉末形式的活性成分的分離、呈現(xiàn)用于肺遞送的高精細顆粒部分而無需穩(wěn)定添加劑尚有待于在工業(yè)規(guī)模實現(xiàn)。例如，在丙酸氟替卡松的情況下，文獻中描述的顆粒減小粒徑方法為空氣噴射研磨。然而通過這種方法難以控制粒徑分布，并且最終產(chǎn)物呈現(xiàn)高水平的無定形含量。這需要微?；乃幬锍煞值睦匣越档蜔o定形含量的水平，這是增加制備循環(huán)時間的又一加工步驟?，F(xiàn)有技術(shù)中沒有指明本文描述的方法可以用來減小粒徑而沒有不期望的多晶型變化。在糠酸莫米松一水合物的情況下，已知傳統(tǒng)顆粒減小粒徑技術(shù)如空氣噴射研磨和球磨引起結(jié)合水的損失，產(chǎn)生無水或甚至無定形形式。US6,187,765公開使用糠酸莫米松一水合物的懸浮液與其他賦形劑的微流化以減小活性藥物成分的粒徑分布。然而，其并未描述獲得粉末形式的微?；目匪崮姿梢凰衔锏娜魏畏椒āＴ谖恼隆癙reparationandcharacterisationofspray-driedtobramycinpowderscontainingnanoparticlesforpulmonarydelivery”,InternationalJournalofPharmaceuticals,vol.365,no.1-2,2009年1月5日,162-169頁中，Pilceret.al.描述了使用高壓均質(zhì)和噴霧干燥技術(shù)來開發(fā)用于制備用于吸入的干粉的制劑，其包含微米和納米顆粒的混合物。EisaiR&DMan.Co.Ltd.的EP1834624A1描述了包含藥物的細微固體顆粒的懸浮液的制備，其包括制備包含藥物的加工液體并且用高壓勻化器處理所述加工液體。在一優(yōu)選方面，本專利技術(shù)提供一種用于活性藥物成分(API)的顆粒減小粒徑的方法，所述方法包括濕磨，特別是在升高的壓力下空蝕，其中將產(chǎn)物懸浮于其不溶解的水或其他溶劑中，隨后將該懸浮液噴霧干燥以獲得干粉形式的產(chǎn)物?？梢詫⒒衔飸腋∮谌魏魏线m溶劑中，例如水或者任何其他無機或有機溶劑，其中所述化合物是不溶的。懸浮液濃度通常為2-60%w/v，優(yōu)選10-50%w/v。采用的濃度的限制受加工材料的高壓空蝕設(shè)備的性能的限制。通過非溶劑中的懸浮的材料在升高的壓力下空蝕來完成顆粒減小粒徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，所述方法由對懸浮液施用高壓，然后通過噴嘴突然擴張，由此產(chǎn)生強到足以破碎顆粒的空蝕力組成。微流化是有時本領(lǐng)域中用來描述這種方法的替代術(shù)語。對于本專利技術(shù)的目的，術(shù)語“在升高的壓力下空蝕”與術(shù)語微流化基本上同義。一些空蝕設(shè)備的附加特征是通過逆流液體流促進顆粒-顆粒碰撞以進一步減小懸浮的材料的粒徑。施用的壓力僅由設(shè)備限制來限定?！吧叩膲毫Α睉?yīng)當(dāng)理解為壓力適合地為約300巴或以上。通常，壓力為300-3100巴或300-3500，雖然如果期望，可以使用更高的壓力(例如高達5000或以上)，這取決于設(shè)備設(shè)定的限制。懸浮液可以通過高壓空蝕設(shè)備幾次，直至達到期望的粒徑和大小分布。這樣的“再循環(huán)”是本專利技術(shù)的優(yōu)選特征。例如，再循環(huán)可以進行2-30次(或循環(huán))，這取決于API。優(yōu)選循環(huán)范圍包括5-25和15-25。值得注意的是，當(dāng)與顆粒減小粒徑的其他傳統(tǒng)方法比較時，這種顆粒減小粒徑技術(shù)提供緊密的粒徑分布，并且可以特別適合于遞送至肺或鼻的局部藥物遞送。所述方法使得能夠制備具有低跨度(span)值的顆粒，并且適合地，跨度值為2.5或更少。更優(yōu)選地，跨度值為2.0或更少，或者1.8或更少。本領(lǐng)域本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2010.04.21 PT 1050581.一種用于減小活性藥物成分(API)的粒徑同時維持其多晶型形式的方法，所述方法包括通過在300-3500巴范圍內(nèi)的壓力下空蝕來加工所述活性藥物成分的步驟，其中將所述活性成分懸浮于其不溶解的溶劑中，該方法是在不存在所述懸浮溶劑之外的任何賦形劑的情況下對所述活性藥物成分進行的，其中所述活性藥物成分所得的粒徑分布具有低于2.5的跨度((Dv90-Dv10)/Dv50)，并且其中所述活性藥物成分適合局部遞送至肺或鼻。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑為水、醇、酮或烷烴，或者上述溶劑中的兩種或更多種的混合物。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述烷烴為庚烷。4.如權(quán)利要求1-3之一所述的方法，其還包括分離粉末形式的加工的活性成分的步驟。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述分離步驟包括過濾或噴霧干燥。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述分離步驟包括噴霧干燥。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述噴霧干燥步驟在所述空蝕步驟之后立即進行。8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述活性成分為莫米松、氟替卡松、tiotropiu...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M·吉爾，C·卡塞拉，R·門東薩，F·加斯帕爾，
申請(專利權(quán))人：霍維奧恩聯(lián)合有限公司，
類型：
國別省市：