新型酰胺衍生物及其作為藥物的用途制造技術

本發明專利技術提供了一種新型的低分子量化合物，以及用于自身免疫性疾病或骨關節炎的預防/治療藥物，所述化合物抑制誘導型MMPs（尤其是MMP-9）的產生，而不是恒常型MMP-2的產生。酰胺衍生物或其可藥用的鹽如下式(I)表示：其中各個符號如說明書中所定義。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及對MMP-9產生顯示出選擇性抑制作用的新型酰胺衍生物及其制藥用途。
技術介紹
基質金屬蛋白酶(MMPs)是在生物體內的結締組織分解中發揮重要作用的酶組。MMPs的活性由以下各步驟控制1)通過基因表達產生潛在酶(proMMP)，2)proMMP的激活，3)由作為活性酶抑制劑的TMP抑制活性。MMP包括恒常(hemostatic)型和誘導型兩種類型，前者包括MMP-2和MMP-14，后者包括多種MMPs，如MMP_1、3、9、13等。具體而言，已經確認了 MMP-9在風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡和炎癥性腸病(潰瘍性結腸炎、克羅恩病)中產生或表達亢進，并且暗示了 MMP-9與這些病狀有關。此外，由MMP敲除小鼠的研究表明，MMP-9與癌癥的形成和進展相關，并且MMP-9在關節炎和關節破壞的進展中發揮重要作用。另一方面，MMP-2顯示出抗炎作用，并且據認為其作用機制是MCP-3等的分解。因此，不影響MMP-2產生但選擇性抑制MMP-9產生的藥物可期望作為新的治療藥物。JP-A-2004-359657 (專利文獻I)公開了作為抑制MMP-9產生的藥物的來普霉素(leptomycin) B及其衍生物。專利文獻I JP-A-2004-359657非專利文獻I Ann. Rheum. Dis ，第 58 卷，第 691-697 頁(1999)非專利文獻2 J. Clin. Invest.，第 92 卷，第 179-185 頁(1993)非專利文獻3 =Arthritis Rheum.，第 46 卷，第 2625-2631 頁(2002)非專利文獻4 Lancet Neurol.,第 2 卷,第 747-756 頁(2003)非專利文獻5 Arthritis Rheum.,第 50 卷,第 858-865 頁(2004)非專利文獻6 :J. Natl. Cancer Inst ,第 94 卷,第 1134-1142 頁(2002)非專利文獻7 J. Immunol.，第 169 卷，第 2643-2647 頁(2002)非專利文獻8 :Science，第 289 卷，第 1202-1206 頁(2000)非專利文獻9 :Journal ofLeukocyte Biology,第 79 卷,第 954-962 頁(2006)
技術實現思路
本專利技術要解決的問題本專利技術的課題是提供一種新型小分子量化合物，其抑制誘導型MMP、尤其是MMP-9的產生(而不是恒常型MMP-2的產生)。 解決問題的手段鑒于上述課題，本專利技術人已經進行了廣泛的研究，力圖找到對MMP-9的產生顯示出抑制作用的小分子量化合物。結果，他們已經發現本專利技術的酰胺衍生物抑制誘導型MMP、尤其是MMP-9的產生(而不是恒常型MMP-2的產生)，從而完成本專利技術。因此，本專利技術如下描述。由下式(I)表示的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，R O R0—N—W—AJr^/V入 I Tl」_R3 (!) R2其中A為含有1-3個選自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的5兀雜亞芳基、亞苯基或由下式表示的6元雜亞芳基，Z5其中Z4、Z5、Z6和Z7各自為碳原子或氮原子，這些亞苯基和雜亞芳基可任選地被I個、或者相同或不同的2個或3個取代基取代，所述取代基選自齒原子；羥基；硝基；氰基；巰基；可任選地被氨基取代的C1-C6烷基，其中所述氨基可任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；c2-c6鏈烯基；c2-c6炔基；可任選地被鹵原子、羥基或氨基取代的C3-C6環烷基；可任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；可任選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基，該雜芳基含有1-6個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個成環原子；可任選地被氨基取代的C1-C6烷氧基，其中所述氨基可任選地被C1-C6烷基、齒原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；C2-C7酰氧基K1-C6烷硫基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代K1-C6烷基亞磺酰基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代K1-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代；c3-c6環烷硫基；c3-c6環烷基亞磺酰基；c3-c6環烷基磺酰基；任選地被C1-C6烷基或C3-C6環烷基單取代或雙取代的氨基；c2-c7酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；氨基羰基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基(其中C1-C6烷基任選地被如下基團取代鹵原子；羥基；氰基A-C6烷氧基；任選地被C1-C6烷基單取代或雙取代的氨基；任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；或任選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基，該雜芳基含有1-6個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個成環原子)、C3-C6環烷基(其中C3-C6環烷基任選地被如下所示的取代基B取代)、C2-C7烷氧羰基、任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基、任 選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基(其含有1-6個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個成環原子)、或任選地被如下所示的取代基B取代的非芳香族雜環基團(其含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7個成環原子)單取代或雙取代K1-C6烷基磺酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；C3-C6環烷基磺酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；非芳香族雜環基團，其含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7個成環原子，該非芳香族雜環基團任選地被鹵原子、羥基、氧代、二氧代、C1-C6烷基(其任選地被氨基取代，所述氨基任選地被如下基團單取代或雙取代=C1-C6烷基；鹵原子；羥基K1-C6烷氧基；芳烷基，其中C6-Cltl芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6個碳原子；芳基烷氧基，其中C6-Cltl芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6個碳原子；雜芳基烷基，其中雜芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，該雜芳基部分含有1-6個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個成環原子，并且烷基部分含有1-6個碳原子；或者雜芳基烷氧基，其中雜芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，該雜芳基部分含有1-6個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個成環原子，烷基部分含有1-6個碳原子)、C1-C6烷氧基(其任選地被氨基取代，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代)、或C2-C7酰基取代；被非芳香族雜環基團取代的羰基，該非芳香族雜環基團至少含有一個氮原子以及0-3個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且含有3-7個成環原子，所述非芳香族雜環基團任選地被如下所示的取代基B取代(其中所述羰基鍵合至非芳香族雜環基團的氮原子上)；以及R’-NH-CO-NH-(其中R’為任選地被鹵原子取代的C1-C6烷基；任選地被鹵原子取代的C3-C6環烷基；任選地被鹵原子取代的非芳香族雜環基團，該非芳香族雜環基團含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7個成環原子；任選地被如下所示的取代基B取代的C6-C本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：前田和宏，遠藤淳一，多羅尾明子，田代薰，石淵正剛，冰川英正，
申請(專利權)人：田邊三菱制藥株式會社，
類型：
國別省市：