本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種藥物化合物，具體講，涉及一種克林霉素磷酸酯的藥物組合物。所述組合物中的藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6～30重量份、林可霉素0.1～1重量份、氯化鈉1～2重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液5～20重量份；該克林霉素磷酸酯為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)證實(shí)，采用該晶體化合物制備的藥物組合物，穩(wěn)定性能高，復(fù)溶性好的效果，非常適用于制備藥物組合物。本發(fā)明專利技術(shù)的藥物組合物，由于其配方簡(jiǎn)單、從而大大提高了克林霉素磷酸酯的用藥安全性。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種藥物化合物，具體講，涉及一種克林霉素磷酸酯的藥物組合物。
技術(shù)介紹
克林霉素磷酸酯，英文名為Clindamycin phosphate,化學(xué)式為6_(1_甲基_4_丙基-2-吡咯烷碳酰酰胺基)-1-1硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-a -D-半乳糖吡喃糖苷-2- 二氫磷酸酯，結(jié)構(gòu)式為 Cl丫 〇, HO ^XtA0Hh hd^ oh克林霉素磷酸酯為化學(xué)半合成的克林霉素衍生物，它在體外無(wú)抗菌活性，進(jìn)入機(jī)體迅速水解為克林霉素而顯示其藥理活性，故抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但它的酯溶性及滲透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和靜脈滴注給藥。與林可霉素相比其抗菌作用強(qiáng)4 8倍，吸收好，骨濃度高，且對(duì)厭氧菌感染具有良好的療效。主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌及厭氧菌有很強(qiáng)的抗菌活性，包括革蘭氏陽(yáng)性球菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌(磷鏈球菌除外)、肺炎鏈球菌、微球菌屬等、厭氧菌，梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌、厭氧球菌等。克林霉素磷酸酯是個(gè)對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物，經(jīng)研究表明本品60°C即可產(chǎn)生降解，80°C下30分鐘有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))可達(dá)5% 6%，100°C 30分鐘可達(dá)8% 10%。傳統(tǒng)克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)工藝采用115°C，30分鐘最終滅菌，有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))可超過(guò)10%，大大增加了不良反應(yīng)的幾率。為了解決這個(gè)問(wèn)題，已經(jīng)有研究對(duì)此做了許多工作。專利ZL01133218公開(kāi)了一種克林霉素磷酸酯粉針劑及其制備方法，該粉針劑含有克林霉素磷酸酯77 97. 3%，還含有使克林霉素磷酸酯快速溶解的有效量的表面活性劑，表面活性劑為泊洛沙姆-188或吐溫-80，但是表面活性劑對(duì)人體存在副作用，普遍存在溶血現(xiàn)象，用于靜脈給藥的毒性更大。如吐溫類非離子型表面活性劑對(duì)心血管系統(tǒng)有明顯的影響。專利ZL200410057318公開(kāi)了一種克林霉素磷酸酯粉針劑的制備方法，包括以下步驟(I)取處方量的克林霉素磷酸酯，加入5 8倍量濃度為70 90%的乙醇溶液，攪拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸酯乙醇溶液的0. 01 0. 08% g/v的量加入活性炭脫色，20 50分鐘后，用硅藻土過(guò)濾器或鈦過(guò)濾器粗濾，得粗濾液；(3)將上述粗濾液在無(wú)菌環(huán)境下，用0. 15 0. 45 u m的過(guò)濾膜精濾，得精濾液；(4)將上述精濾液放置析晶，用濾布過(guò)濾去掉上清液，得克林霉素磷酸酯結(jié)晶體；(5)再按第(I)至(4)步驟的方法，對(duì)第(4)步驟得到的克林霉素磷酸酯結(jié)晶體再進(jìn)行第二次轉(zhuǎn)溶、重結(jié)晶一次，用濾布過(guò)濾去掉上清夜得重結(jié)晶的克林霉素磷酸酯結(jié)晶體；(6)將第二次克林霉素磷酸酯結(jié)晶體在60 - 80°C條件下烘干，粉碎，在無(wú)菌環(huán)境(局部100級(jí))下分裝，成148. 5 1426mg /支，軋蓋，包裝即得。但是該工藝實(shí)際上為滅菌溶劑結(jié)晶粉針，步驟十分繁瑣，而且步驟(6)中需要在60 80°C條件下烘干，而前面已經(jīng)提到克林霉素磷酸酯60°C即可產(chǎn)生降解，這樣必然導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))增多。研究人員對(duì)于克林霉素磷酸酯的晶型也展開(kāi)了一系列的研究，專利申請(qǐng)200910019903公開(kāi)了兩種克林霉素磷酸酯的晶型克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲亞砜-水溶劑化物晶體，該晶體化合物中有一分子的溶劑分子，由于正丁醇和二甲亞砜都具有一定的毒性，在臨床使用時(shí)會(huì)造成安全隱患，不適合臨床應(yīng)用。 為此，本專利技術(shù)提供了一種簡(jiǎn)單、安全、穩(wěn)定的克林霉素磷酸酯的藥用組合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的專利技術(shù)目的在于提出一種克林霉素磷酸酯的藥用組合物。為了完成本專利技術(shù)的目的，采用的技術(shù)方案為本專利技術(shù)涉及一種克林霉素磷酸酯的藥用組合物，所述組合物中的藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 30重量份、林可霉素0. I I重量份、氯化鈉I 2重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液5 20重量份；優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 18重量份、林可霉素0. I 0. 5重量份、氯化鈉I I. 5重量份、輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份，更優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 12重量份、林可霉素0. I重量份、氯化鈉I重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份。本專利技術(shù)的第一優(yōu)選技術(shù)方案為克林霉素磷酸酯為晶體化合物，該晶體化合物使用Cu-K a射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖I所示。本專利技術(shù)的第二優(yōu)選技術(shù)方案為克林霉素磷酸酯晶體化合物的主粒度為40 75 u m,分布寬度為30 90 ii m ;優(yōu)選主粒度為45 70 y m,分布寬度為35 85 y m。本專利技術(shù)的第三優(yōu)選技術(shù)方案為克林霉素磷酸酯晶體化合物的制備方法為(I)按照每升水加入150 200g克林霉素磷酸酯固體的比例配制溶液，加熱至30 48°C，攪拌至完全按溶解；(2)在頻率為20 25KHz、輸出功率為20 80W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊滴加入2 8°C的異丙醇和乙醚的混合溶劑，加完后停止聲場(chǎng)，靜置養(yǎng)晶I 5小時(shí)；得到晶體后過(guò)濾，用無(wú)水乙醇洗滌，真空干燥4 8小時(shí)，得到克林霉素磷酸酯的晶體化合物。本專利技術(shù)的第四優(yōu)選技術(shù)方案為每升水加入160 200g克林霉素磷酸酯固體，優(yōu)選 180 200g。本專利技術(shù)的第五優(yōu)選技術(shù)方案為在步驟(2)中，攪拌速度為90 120轉(zhuǎn)/分鐘。本專利技術(shù)的第六優(yōu)選技術(shù)方案為所加入異丙醇和乙醚的混合溶劑的體積為克林霉素磷酸酯水溶液的I 5倍，優(yōu)選2 4倍；所加入異丙醇和乙醚混合溶劑的速度為45 90ml/min,優(yōu)選 60 75ml/min。本專利技術(shù)的第七優(yōu)選技術(shù)方案為在步驟(2)中，所述的異丙醇和乙醚的體積比為I 5 :1，優(yōu)選2 4 :1。本專利技術(shù)的第八優(yōu)選技術(shù)方案為本專利技術(shù)的克林霉素磷酸酯藥用組合物的劑型為水針或凍干粉針，并優(yōu)選凍干粉針。本專利技術(shù)的第九優(yōu)選技術(shù)方案為本專利技術(shù)的克林霉素磷酸酯的藥用組合物的凍干粉針的制備方法包括以下步驟( I)現(xiàn)將處方量的氯化鈉溶解于60 80%配液量的注射用水，再邊攪拌邊加入處方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氫氧化鈉溶液,使其完全溶解；(2)加入0.01 0.02% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，經(jīng)0. 45 y m微孔濾膜過(guò)濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分?jǐn)嚢?0分鐘使溶液混合均勻，配制好的溶液經(jīng)0. 22 y m的微孔濾膜進(jìn)行終端過(guò)濾除菌，得濾液；(3)將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針；其中所述的低溫冷凍干燥過(guò)程為 (I)凍結(jié)期先將藥液從室溫先冷卻至-1(T_15°C，然后將藥液放入已降溫至-45 _55°C的凍干箱中，冷凍4 6小時(shí)；(2)升華期藥品凍結(jié)后，將冷凝器的溫度控制在-45 _55°C，對(duì)整個(gè)系統(tǒng)抽真空，真空度低于15pa，溫度緩慢在8 12小時(shí)內(nèi)升溫至2 5°C，保溫8小時(shí)；(3)干燥期控制溫度和真空度，將溫度升至20 25°C，保溫5 7小時(shí)，即得克林霉素磷酸酯組合物的凍干粉針。下面對(duì)本專利技術(shù)的技術(shù)方案作進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明。本專利技術(shù)涉及一種克林霉素磷酸酯的藥用組合物，所述組合物中的藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 30重量份、林可霉素0. I I重量份、氯化鈉I 2重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液5 20重量份；優(yōu)選藥物活性成分為本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述組合物中的藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6～30重量份、林可霉素0.1～1重量份、氯化鈉1～2重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液5～20重量份；優(yōu)選：藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6～18重量份、林可霉素0.1～0.5重量份、氯化鈉1～1.5重量份、輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份，更優(yōu)選：藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6～12重量份、林可霉素0.1重量份、氯化鈉1重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述組合物中的藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 30重量份、林可霉素O. I I重量份、氯化鈉I 2重量份，輔料為 2mol/L的氫氧化鈉溶液5 20重量份；優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 18重量份、林可霉素O. I O. 5重量份、氯化鈉I I. 5重量份、輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液 10重量份，更優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 12重量份、林可霉素O. I重量份、 氯化鈉I重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述的克林霉素磷酸酯為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖I所示。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯晶體化合物的主粒度為40 75 μ m,分布寬度為30 90 μ m ;優(yōu)選主粒度為45 70 μ m,分布寬度為35 85 μ m。4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯晶體化合物的制備方法為(O按照每升水加入150 200g克林霉素磷酸酯固體的比例配制溶液,加熱至30 48 °C，攪拌至完全按溶解；(2)在頻率為20 25KHz、輸出功率為20 80W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊滴加入2 8°C的異丙醇和乙醚的混合溶劑，加完后停止聲場(chǎng)，靜置養(yǎng)晶I 5小時(shí)；得到晶體后過(guò)濾，用無(wú)水乙醇洗滌，真空干燥4 8小時(shí)，得到克林霉素磷酸酯的晶體化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，在步驟(I)中， 每升水加入160 200g克林霉素磷酸酯固體，優(yōu)選180 200g。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，在步驟...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王進(jìn)宇，鄭其超，劉春燕，陳穎江，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：海南錦瑞制藥股份有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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