改善采用水分散體包衣的膜控緩釋微丸抗老化性能的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種改善采用水分散體包衣的膜控緩釋微丸抗老化性能的方法，具體來說涉及一種采用具有高膨脹性的丸芯來改善水分散體包衣的膜控緩釋微丸抗老化性能的方法，所述丸芯含有高膨脹性的輔料。采用本方法可以制備能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而在藥品有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的膜控型緩控釋微丸。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了高分子膨脹劑用于改善采用水分散體包衣的膜控緩釋微丸的抗老化性能的用途。此外，本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種具有抗老化性能的水分散體包衣的膜控緩釋微丸，丸芯為含有高分子膨脹劑的膨脹性丸芯。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種，具體來說，涉及一種采用具有高膨脹性的丸芯來改善水分散體包衣的膜控緩釋微丸抗老化性能的方法，所述丸芯含有高膨脹性的輔料，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
膜控型緩釋微丸通常由丸芯和外層聚合物衣膜組成，可以利用滲透壓原理或衣膜材料的特性設(shè)計(jì)出各種微丸衣層結(jié)構(gòu)，也可利用聚合物材料功能特性不同，制備不同釋藥規(guī)律的微丸制劑，如普通緩釋微丸、脈沖微丸和腸溶微丸。一般通過調(diào)節(jié)衣膜材料的種類、 用量及在包衣材料中加入水溶性小分子物質(zhì)來調(diào)節(jié)衣膜的組成，達(dá)到定時(shí)、定位和定速釋藥的目的。膜控型緩釋微丸所用到的一些成膜材料不溶于水，傳統(tǒng)工藝需用有機(jī)溶劑溶解制成聚合物有機(jī)溶液來包衣。有機(jī)溶劑多有顯著的藥理作用，并多為易燃易爆物，且成本高， 為了回收溶劑，需增加相應(yīng)的回收設(shè)備，并且需要加強(qiáng)勞動(dòng)保護(hù)。為了解決使用有機(jī)溶劑導(dǎo)致的安全性和環(huán)保的問題，人們力求用水作為成膜材料的分散介質(zhì)，將成膜材料以極小粒子分散于水中，制成水分散體，并添加其它材料如增塑劑、色料、遮光材料等，用于薄膜包衣，具有安全性好、無環(huán)境污染、包衣液的固含量高、粘度低、易操作、包衣時(shí)間短、能耗低等優(yōu)點(diǎn)，已成為目前緩、控釋制劑薄膜包衣的主要技術(shù)。常用的水分散體有乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂類水分散體、醋酸纖維素水分散體。然而，如果采用目前常用的水分散體包衣材料，例如 Kollicoat SR 30D、Eudragit RS/RL 30D、Eudragit NE 30D、蘇麗絲 (Surelease,乙基纖維素水分散體)等，制備膜控型緩釋微丸，在剛制備好的一段時(shí)間內(nèi)， 其釋放性能良好，然而儲(chǔ)存一段時(shí)間后，其釋放性能開始下降，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)，下降越明顯， 往往在藥品規(guī)定的有效期(一般兩年左右)的后半期，釋放性能明顯下降。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本專利技術(shù)首先提供了一種改善水分散體包衣的膜控緩釋微丸的抗老化性能的方法，具體來說，涉及一種采用具有高膨脹性的丸芯來克服水分散體包衣的膜控緩釋微丸的老化問題的方法，所述丸芯含有高膨脹性的輔料。采用本方法可以制備能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制、在藥品有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的膜控型緩釋微丸。水分散體包衣成膜的機(jī)理將含有水不溶性高分子聚合物膠粒、增塑劑、抗粘劑的水分散體包衣液經(jīng)噴槍噴在 微丸表面，剛開始時(shí)，水分散體薄膜鋪展在微丸表面，其中的聚合物膠粒彼此距離較遠(yuǎn)；隨著水分的蒸發(fā)，這些膠粒相互靠近，然后彼此接觸、變形，發(fā)生部分融合，首先形成一個(gè)不連續(xù)膜，膠粒間填充著水分；然后隨著水分的進(jìn)一步蒸發(fā)，聚合物膠粒進(jìn)一步形變，逐漸完全融合；當(dāng)水充分蒸發(fā)后，最終形成連續(xù)的包衣膜(其過程如附圖1所示)。上述過程中，聚合物膠粒間的自然融合需要較長(zhǎng)的時(shí)間，通常使用熱處理的方式來加速融合成膜的過程，因此熱處理對(duì)包衣膜的性能影響很大。熱處理不充分的話，例如時(shí)間過短或者溫度過低，包衣層中聚合物膠粒之間還含有微量的水，在后續(xù)的貯存期內(nèi)水會(huì)繼續(xù)蒸發(fā)出來，膠粒之間繼續(xù)結(jié)合，膜變得更加緊致，通透性逐漸下降，最終導(dǎo)致釋放變慢； 熱處理過頭的話，例如時(shí)間過長(zhǎng)或者溫度過高，膜過于干燥和緊致，在后續(xù)的貯存期內(nèi)，原來緊致的膜會(huì)由于吸水或成膜高分子材料的蠕變而變疏松，通透性上升，導(dǎo)致釋放變快，這兩種現(xiàn)象均屬于老化現(xiàn)象。大量實(shí)踐表明，能夠把熱處理工藝做到恰到好處是很困難的，很難做到使處理后的膜處于穩(wěn)定的狀態(tài)，膜還會(huì)因膜內(nèi)部水分的蒸發(fā)或吸收環(huán)境的水分產(chǎn)生變化。實(shí)踐表明，熱處理過頭的情況較少，多數(shù)情況下是熱處理不充分，僅能保證出廠時(shí)及貨架期的前期質(zhì)量合格。目前膜控型緩釋微丸常用的水分散體包衣膜材料，例如Kollicoat SR 30D、RS/ RL30D、Eudragit NE 30D、蘇麗絲(Surelease,乙基纖維素水分散體)等，由于在包衣過程中水分散體的微粒結(jié)合的并不完全，熱處理過程的溫度和時(shí)間不夠，導(dǎo)致放置過程中微粒繼續(xù)不斷地結(jié)合，促進(jìn)膜老化，造成膜通透性降低。對(duì)于膜控型緩釋微丸而言，由于藥物釋放完全靠擴(kuò)散作用，因而對(duì)膜老化導(dǎo)致的通透性下降非常敏感。針對(duì)上述機(jī)理，本專利技術(shù)人通過研究意外地發(fā)現(xiàn)如果上述微丸中采用含有高膨脹性輔料的丸芯，吸水后高膨脹性輔料會(huì)明顯膨脹，使得微丸體積變大，導(dǎo)致緩釋膜被撐大， 厚度變薄，透水微孔的孔徑變大，通透性變好，可以補(bǔ)償熱處理不足導(dǎo)致膜老化所產(chǎn)生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末期殘留小。此外還可以消除熱處理過頭導(dǎo)致膜過分緊致的影響，避免日后膜松弛帶來的釋放性能的改變，從而使得整個(gè)有效期內(nèi)藥物釋放速度基本恒定。這樣可以大大提高水分散體包衣的膜控緩釋微丸的抗老化性能。本專利技術(shù)所述，所采用的膜控型緩釋微丸，包括丸芯和包裹在丸芯上的水分散體包衣的緩釋膜，其特征是丸芯為膨脹性丸芯，其中含有高膨脹性的藥用輔料，優(yōu)選高分子膨脹劑，例如可吸水膨脹的高分子聚合物材料，包括親水凝膠類高分子聚合物以及通常作為崩解劑的高分子聚合物。所述親水凝膠類高聚物，包括羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、 海藻酸鈉、海藻酸鈣、卡波姆、聚氧乙烯、甲基纖維素等。所述崩解劑類高聚物，包括低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚乙稀批略燒麗等。上述親水凝膠類高聚物或崩解劑類高聚物可以單獨(dú)使用，也可以混合使用。由于親水凝膠類高分子聚合物吸水膨脹后形成凝膠層，往往具有較大粘度，對(duì)微丸中藥物的釋放會(huì)產(chǎn)生一定阻滯作用，用量較大時(shí)則導(dǎo)致藥物的釋放速度會(huì)有一定程度的變慢，而崩解劑類的高分子聚合物吸水膨脹后粘度變化很小，對(duì)微丸中藥物的釋放的阻滯作用很輕微， 可以使用較大的量，因此優(yōu)選崩解劑作為丸芯的膨脹材料。常用的崩解劑類高聚物的膨脹特性如下(I)淀粉，是一種最為經(jīng)典的崩解劑，吸水膨脹率為186%左右。(2)羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)，吸水后可膨脹至原體積的300倍，是一種性能優(yōu)良的崩解劑，其在普通制劑中用量一般為1% 6%。(3)低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，吸水膨脹率在500 % 700% (取代基占10% 15%時(shí))，其在普通制劑中一般用量為2% 5%。(4)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(又稱交聯(lián)聚維酮，C-PVP)，在水中迅速溶脹但不會(huì)出現(xiàn)高黏度的凝膠層，因而其崩解性能十分優(yōu)越，進(jìn)口 C-PVP溶脹后的體積可達(dá)原體積的180% 以上。(5)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用，例如旭化成的Kiccolate ND-2HS，吸水后膨脹度為16. 5cm3/g ;當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)，崩解效果更好。(6)預(yù)膠化淀粉，是新型多功能藥用輔料，英、美、日以及我國(guó)的《藥典》中均已收載，一般指的是部分預(yù)膠化的淀粉，嚴(yán)格控制了預(yù)膠化率，保留了部分的直鏈淀粉，具有崩解性，同時(shí)有流動(dòng)性和可壓性，具有粘合和崩解兩種功能，例如卡樂康的善達(dá)(Starch 1500)就是部分預(yù)膠化淀粉的代表產(chǎn)品，膨脹度為7.0cm3/g。上述崩解劑類高聚物均可以產(chǎn)生強(qiáng)烈而持久的膨脹作用，適合作為膨脹材料來實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)的目的，保證藥品在有效期內(nèi)不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而始終保持穩(wěn)定的釋放性能。其中，羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素的膨脹能力最強(qiáng)，尤其本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種改善采用水分散體包衣的膜控緩釋微丸抗老化性能的方法，其特征是丸芯采用含有高分子膨脹劑的膨脹性丸芯。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種改善采用水分散體包衣的膜控緩釋微丸抗老化性能的方法，其特征是丸芯采用含有高分子膨脹劑的膨脹性丸芯。2.如權(quán)利要求1所述方法，其特征是所述高分子膨脹劑選自親水凝膠類高聚物或崩解劑類高聚物。3.如權(quán)利要求1或2所述方法，其特征是所述高分子膨脹劑的種類和用量應(yīng)當(dāng)能夠?qū)忈屇ず蟮奈⑼璧捏w積在該藥品標(biāo)準(zhǔn)中釋放度測(cè)定最末時(shí)間點(diǎn)時(shí)至少膨脹到初始體積的180%。4.如權(quán)利要求1或2所述方法，其特征是所述高分子膨脹劑的種類和用量應(yīng)當(dāng)能夠?qū)忈屇ず蟮奈⑼璧捏w積在該藥品標(biāo)準(zhǔn)中釋放度測(cè)定最末時(shí)間點(diǎn)時(shí)至少膨脹到初始體積的190%。5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述方法，其特征是所述高分子膨脹劑為崩解劑類高聚物。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述崩解劑類高聚物選自低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征是所述崩解劑類高聚物為低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，為低取代羥丙基纖維素時(shí)占丸芯重量百分?jǐn)?shù)為5-42%，為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉時(shí)占丸芯重量百分?jǐn)?shù)為5-22%，為羧甲基淀粉鈉時(shí)占丸芯重量百分?jǐn)?shù)為5-10%。8.高分子膨脹劑用于改善采用水分散體包衣的膜控緩釋微丸的抗老化性能的用途，所述高分子膨脹劑存在于丸芯中，構(gòu)成膨脹性丸芯。9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征是所述高分子膨脹劑選自親水凝膠類高聚物或崩解劑類高聚物。10.如權(quán)利要求8或9所述的用途，其特征是所述高分子膨脹劑的種類和用量應(yīng)當(dāng)能夠?qū)忈屇ず蟮奈⑼璧捏w積在該藥品標(biāo)準(zhǔn)中釋放度測(cè)定最末時(shí)間...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：姜慶偉，劉全志，楊文斌，衣偉峰，狄媛，呂玉珠，葛振中，李帥，唐亞坤，劉俊軼，孔利平，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：北京天衡藥物研究院，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：