【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種作為組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的化合物，其制備方法，含有它們作為活性成分的藥物組合物，以及其作為藥物的活性成分用以治療與HDAC相關的疾病，特別是HDAC相關的癌癥的用途。
技術介紹
組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases, HDAC)是一類Zn2+離子依賴性的金屬蛋白酶，它和其逆功能酶-組蛋白乙酰基轉移酶(histoneacetyltransferase, HATs)參 與了細胞內許多功能蛋白活性的調節，如組蛋白、腫瘤抑制因子P21，p53、熱休克蛋白90(HSP90)、α-微管蛋白等。這些蛋白質和細胞凋亡、腫瘤發生及轉移密切相關。組蛋白的乙酰化修飾是調節基因表達的重要途徑，HDACs通過催化活性中心的鋅離子水解組蛋白中賴氨酸殘基側鏈末段的ε —氨基上的乙酰基，使組蛋白正電荷密度增力口，與帶負電荷的DNA之間的靜電吸引力增強，從而使整個染色體結構變緊密，導致轉錄因子和RNA聚合酶無法與DNA結合，基因轉錄因此而受到抑制。相反的，抑制HDAC將使染色體結構變疏松，從而使相關基因轉錄水平提高，促進相關蛋白的合成，產生一系列的生物學效應，主要包括(1)腫瘤抑制因子Ρ21的表達增強。p21是細胞周期依賴性蛋白激酶(⑶Ks)的天然抑制劑，能抑制⑶Ks的活性導致細胞周期Gl / S期的停滯。(2)抑制HDAC使p53的乙酰化程度增加，穩定性增強、與DNA的結合能力增強，p53與DNA結合啟動凋亡基因轉錄，促使細胞凋亡。(3) HSP90是細胞內重要的分子伴侶(molecularchaperone),對宿主蛋白(clien...
【技術保護點】
異羥肟酸類化合物，為具有以下通式（I）的化合物：?其中，?R1選自烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基；?R2選自氫、鹵素、烷基、烷氧基；?R3、R4、R5、R6選自氫，烷基，鹵素；?n=0或1；?并且，R1～6中所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基均可被一個或多個基團任選地取代，所述的基團包括烷基、烯基、炔基、鹵素、烷氧基、芳基、雜芳基、氨基、胺基、氰基、硝基、羧基、酯基、胺甲酰基、磺酰基或磺酰胺基。?fda00002745417100011.jpg
【技術特征摘要】
1.異羥肟酸類化合物，為具有以下通式(I)的化合物2.如權利要求1所述的異羥肟酸類化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6選自氫。3.如權利要求1所述的異羥肟酸類化合物，所述的通式(I)化合物為以下結構式(1—1)至(1—46)中的任意一種4.如權利要求1所述異羥肟酸類化合物，其中所述的通式(I)化合物為對映異構體、非對映異構體、構象異構體中的任意一種或任意兩者或三者的混合物。5.如權利要求1所述異羥肟酸類化合物，其中所述通式(I)化合物為藥學可接受的衍生物。6.如權利要求1所述異羥肟酸類化合物，其中所述通式(I)化合物以藥學上可接受的鹽的形式存在。7.如權利要求6所述異羥肟酸類化合物，其中所述藥學上可接受的鹽包括堿性結構與酸所成的鹽，或酸性質子被金屬離子所取代的鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽；或酸性質子與堿性物質所成的鹽。8.如權利要求7所述異羥肟酸類化合物，其中所述堿性結構與酸所成的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽；9.如權利要求8所述異羥肟酸類化合物，其中所述酸性質子與堿性物質所成的鹽或為二甲胺鹽、三乙胺鹽、氨丁三醇鹽、精氨酸鹽、賴氨酸鹽或組氨酸鹽。10.權利要求1-9任一項權利要求所述的異羥肟酸類化合物的制備方法，其是將結構式A的化合物與氯乙基異氰酸酯反應得結構式B的化合物，結構式B的化合物分子環化后得到結構式C的化合物，結構式C的化合物的氮原子烷基化得到結構式D的化合物，結構式D的化合物與羥胺反應得到通式(I)的化合物，具體反應式如下11.藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式(I)化合物和藥學可接受的賦形劑。12.權利要求11所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注射劑。13.藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的通式(I)化合物的藥學可接受的衍生物和藥學可接受的賦形劑。14.權利要求13所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、...
【專利技術屬性】
技術研發人員：程建軍，秦繼紅，
申請(專利權)人：上海匯倫生命科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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