一種二氫化茚酰胺化合物的檢測分析方法技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，本發明專利技術公開了化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽原料及制劑的檢測分析方法；該方法具有檢測含量精確、操作簡便等優點。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物質量分析領域，具體涉及一種二氫化茚酰胺類化合物的檢測分析方法。
技術介紹
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是在正常和異常增殖過程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成員，是一種能選擇性地使不同底物的酪氨酸殘基磷酸化的一種酶，它們催化ATP的Y-磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使酚羥基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK),非受體酪氨酸激酶(nrPTK)以及IR和Janus激酶等。RTK包括胞外配體區、跨膜區和胞內活性區，nrPTKs是一種胞漿蛋白，一般沒有細胞膜外結構域，nrPTKs現已經確認的約有30種，分為10大家族。與細胞生存和增殖相關的nrPTKs主要有Abl、Src激酶家族(如Src, Fyn, Yes、Blk, Yrk、Lck、Lyn和Csk等)以及其他酪氨酸激酶如Jak、FAK> Ack、Fes、Rak和Brk等。它們的主要生物學功能是介導細胞內的信號轉導。nrPTKs在細胞增殖、分化和死亡調控中起不同的作用，有些廣泛表達，有些則只在特異組織中表達。在腫瘤組織中nrPTKs常被激活，再激活下游的信號轉導途徑，促進細胞增殖、抵抗細胞凋亡，促使腫瘤的發生和發展。目前，國外的制藥公司已經研制出來數十種針對酪氨酸激酶的祀向抗癌藥，例如格列衛(gleevec),易瑞沙(iressa),特羅凱(tarceva),和索坦(sutent)等,它們對特定酪氨酸激酶高表達型腫瘤療效確切，毒副作用比經典的抗癌藥小。專利W02010072166公開了全新一代的酪氨酸蛋白激酶抑制劑二氫化茚酰胺類化合物，說明書實施例16公開了(1S)-1_(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2，3- 二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽的合成方法，但該專利文獻沒有公開保證該化合物的質量，即沒有公開該化合物和含有該化合物制劑的含量檢測分析方法。
技術實現思路
基于上述原因，申請人根據(1S)-1_(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基_3_[(4_批啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2，3- 二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽的性質，在高效液相檢測過程中我們發現，為了提高(1S)-1_(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-批啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)_2，3- 二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽的峰純度、保持(IS)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N- (4-甲基-3- [ (4-吡啶-3-基嘧啶_2_基)氨基]苯基)-2，3- 二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽的穩定性，應該在流動相中加入一定量的鹽，采用特定的流動相洗脫，這樣就可以很好的將(1S)-1_(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基_3-[ (4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2，3- 二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽含量確定，同時可以保持(IS)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧唳~2~基)氨基]苯基)-2, 3- 二氫化卻-5位酰胺倍半硫酸鹽的穩定性，使(IS) -1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽的含量得到精確的測定，但在流動相中加入太多量的鹽會對填充柱損傷較大，而加入鹽的量不在一定范圍內就不能產生很好的峰純度，我們通過長期實驗研究確定流動相為有機溶劑與含鹽的水相組成，可以很好的將(1S)-1_(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽與其性質相近的雜質分離開，保證了(1S)-1_(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)_2，3-二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽含量的精確性，并可以很好的保持色譜柱的使用率。本專利技術通過以下技術方案實現的。，包括(IS)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)_2，3- 二氫化茚_5位酰胺倍半硫酸鹽、含有(IS)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧 啶-2-基)氨基]苯基)-2，3- 二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽的藥物制劑的高效液相色譜法檢測分析，其方法為采用C18色譜柱，流動相為有機溶劑與含鹽的水相組成。其中所述的有機溶劑優選包括甲醇或乙腈。其中所述的含鹽水相選自以下鹽二乙胺、三乙胺。其中所述二乙胺或三乙胺的濃度為O. 1%-1. 0%。其中所述二乙胺或三乙胺的濃度為O. 5%。其中流動相中有機溶劑與含鹽水相的體積比為30-40 :70_60。其中含鹽水相的pH值為5. 0-7. O。其中含鹽水相的優選pH值為6. 5。其中調pH值試劑為磷酸。，其方法為 色譜柱C18色譜柱； 色譜條件與系統適用性實驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流速O. 5-1. Oml/min ;柱溫20-400C ;檢測波長267 nm。對照品溶液的配制精密稱取(IS)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N- (4-甲基-3_[ (4-批唳-3-基喃唳-2-基)氨基]苯基)-2, 3- 二氫化卻-5位酰胺倍半硫酸鹽對照品到容量瓶中，加流動相溶解搖勻，并稀釋至刻度，配制每Iml含O.1-1mg的溶液； 供試品溶液的配制精密稱取樣品，用流動相配制成每Iml含O.1-1mg的溶液作為供試品溶液； 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液2_50μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積或峰高計算含量即得。其中流速1. Oml/min ;柱溫 30°C。附圖說明圖1 :實施例1高效液相檢測圖譜。圖2 :實施例2高效液相檢測圖譜。圖3 :實施例3高效液相檢測圖譜。圖4:實施例4高效液相檢測圖譜。圖5 :實施例5高效液相檢測圖譜。制備實施例 實施例1 (IS)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2，3- 二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽檢測分析方法為 色譜柱C18色譜柱； 色譜條件與系統適用性實驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流速O. 5/min ;柱溫25°C;檢測波長267nm，流動相以乙腈-O. 2%三乙胺水溶液體積比為30 70 (磷酸調節pH值至5.0)。 對照品溶液的配制精密稱取(IS)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N- (4_甲基-3_[ (4-批唳-3-基喃唳-2-基)氨基]苯基)-2, 3- 二氫化卻-5位酰胺倍半硫酸鹽對照品到容量瓶中，加流動相溶解搖勻，并稀釋至刻度，配制每Iml含O.1mg的溶液； 供試品溶液的配制精密稱取樣品，用流動相配制成每Iml含O.1mg的溶液作為供試品溶液； 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液5μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積或峰高計算含量即得。實施例2 (IS)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2，3- 二氫化茚本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種二氫化茚酰胺化合物的檢測分析方法，包括(1S)?1?(4?甲基哌嗪?1?基)?N?(4?甲基?3?[(4?吡啶?3?基嘧啶?2?基)氨基]苯基)?2,3?二氫化茚?5位酰胺倍半硫酸鹽、含有(1S)?1?(4?甲基哌嗪?1?基)?N?(4?甲基?3?[(4?吡啶?3?基嘧啶?2?基)氨基]苯基)?2,3?二氫化茚?5位酰胺倍半硫酸鹽的藥物制劑的高效液相色譜法檢測分析，其特征在于：采用C18色譜柱，流動相為有機溶劑與含鹽的水相組成。

【技術特征摘要】
1.一種二氫化茚酰胺化合物的檢測分析方法，包括(lS)-l-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)_2，3- 二氫化茚_5位酰胺倍半硫酸鹽、含有(IS)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2，3- 二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽的藥物制劑的高效液相色譜法檢測分析，其特征在于采用C18色譜柱，流動相為有機溶劑與含鹽的水相組成。2.根據權利要求1所述的一種二氫化茚酰胺化合物的檢測分析方法，其中所述的有機溶劑包括甲醇或乙腈。3.根據權利要求1所述的一種二氫化茚酰胺化合物的檢測分析方法，其中所述的含鹽水相選自以下鹽二乙胺、三乙胺。4.根據權利要求3所述的一種二氫化茚酰胺化合物的檢測分析方法，其中所述二乙胺或三乙胺的濃度為O. 1%-1. 0%。5.根據權利要求3所述的一種一種二氫化茚酰胺化合物的檢測分析方法，其中所述二乙胺或三乙胺的濃度為O. 5%。6.根據權利要求1一種二氫化茚酰胺化合物的檢測分析方法，其中流動相中有機溶劑與含鹽水相的體積比為30-40 :70-60。7.根據權利要求1所述的一種二氫化茚酰胺化合物的檢測分析方法，其中含鹽...

【專利技術屬性】
技術研發人員：朱吉滿，曹捷，解菁雅，趙海燕，楊艷，朱希卓，郭永起，孫德杰，
申請(專利權)人：北京美迪康信醫藥科技有限公司，哈爾濱譽衡藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：