用于制備可降解聚合物網(wǎng)絡(luò)的方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及用于制備可降解聚合物網(wǎng)絡(luò)的方法。用于制備可降解聚合物網(wǎng)絡(luò)的方法包括：a）在20℃至200℃之間的溫度下制備聚合物組合物，其包含環(huán)狀碳酸酯的單體和/或環(huán)狀酯的單體和/或直鏈碳酸酯的單體和/或直鏈酯的單體和/或環(huán)醚的單體和/或直鏈羥基羧酸的單體；b）添加交聯(lián)劑，其包含至少一個(gè)C-C雙鍵或C-C三鍵，和/或交聯(lián)自由基引發(fā)劑；c）將聚合物組合物（其包含交聯(lián)劑）加工成所期望的形狀；d）通過(guò)照射混合物進(jìn)行交聯(lián)。另外，本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及可降解聚合物網(wǎng)絡(luò)。此外，本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及可降解聚合物網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及。另外，本專(zhuān)利技術(shù)涉及可降解聚合物網(wǎng)絡(luò)。此外，本專(zhuān)利技術(shù)涉及可降解聚合物網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
組織工程的多學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展已產(chǎn)生一組新的組織替代部件和實(shí)施策略。在生物材料、干細(xì)胞、生長(zhǎng)和分化因子、以及仿生環(huán)境方面的科學(xué)進(jìn)步已產(chǎn)生在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)工程化細(xì)胞外基質(zhì)(“支架”)、細(xì)胞、和生物活性分子的組合用于制造組織的獨(dú)特機(jī)會(huì)。因此，在組織工程中，這些支架材料的物理、化學(xué)和生物性能是非常重要的。其上培養(yǎng)細(xì)胞的基質(zhì)的剛性會(huì)影響細(xì)胞行為。在軟組織工程中，支架將機(jī)械刺激傳遞給細(xì)胞和組織，并經(jīng)受體內(nèi)重復(fù)的動(dòng)態(tài)負(fù)載。而且在體外，這可能是需要的，因?yàn)樵诩?xì)胞培養(yǎng)期間細(xì)胞接種的組織工程支架的機(jī)械刺激會(huì)增強(qiáng)工程化組織的發(fā)育以及它們的功能。在此方面，允許細(xì)胞粘附和增殖的柔性的和非柔性的、形狀穩(wěn)定的和可再吸收彈性的或非彈性的聚合物網(wǎng)絡(luò)是特別令人感興趣的，包括無(wú)定形和半晶體聚合物材料。具有這些性能的交聯(lián)聚合物材料是本專(zhuān)利技術(shù)的目的。聚(碳酸三亞甲基酯)(PTMC)是生物相容的和可生物降解的聚合物，其具有大約_17°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。可以通過(guò)在惰性氣氛中照射來(lái)交聯(lián)這種無(wú)定形和柔性聚合物以形成抗蠕變的和形狀穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)。這類(lèi)彈性聚合物尤其用作軟組織工程的支架材料或用作控制釋放系統(tǒng)的長(zhǎng)效制劑、或用于設(shè)計(jì)植入物，如抗黏附膜或血管修復(fù)術(shù)。抗蠕變性和形狀穩(wěn)定性是所期望的性能。在體內(nèi)，通過(guò)表面侵蝕，PTMC較快地降解，而沒(méi)有釋放酸性降解產(chǎn)物。為了擴(kuò)大這種聚合物的適用性，需要開(kāi)發(fā)具有可調(diào)節(jié)的較低侵蝕速率的基于碳酸三亞甲基酯(TMC)的材料。聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)是生物相容的和可生物降解的聚合物，其用于可吸收縫線(xiàn)、受控藥物釋放系統(tǒng)、和 組織工程支架的制備。PDLLA是玻璃狀的、非晶體脂肪族聚酯，其通過(guò)體內(nèi)本體水解而降解。當(dāng)照射時(shí)，觀測(cè)到TOLLA分子量降低。(D，L)_丙交酯是可以用來(lái)制備I3DLLA的單體。TMC和DLLA的共聚物呈現(xiàn)介于PTMC和TOLLA之間的中間物理性能取決于共聚物的組成，可以調(diào)節(jié)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、彈性模量值、拉伸強(qiáng)度和降解速率。這使得這些聚合物適用于許多生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。然而，在體溫下，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于生理溫度的無(wú)定形未交聯(lián)共聚物具有較差的形狀穩(wěn)定性。因此，在交聯(lián)以后，高壓滅菌可以用作由這些共聚物制備的醫(yī)療器械的滅菌方法。聚己內(nèi)酯(PCL)是具有約60°C的低熔點(diǎn)和約_60°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的可生物降解聚酯。這種聚合物經(jīng)常用作樹(shù)脂添加劑用來(lái)改善它們的加工特性和它們的最終使用性能(例如，耐沖擊性)。聚(L-丙交酯)(PLLA)是源自可再生資源(如玉米淀粉或甘蔗)的可生物降解的、熱塑性的、脂肪族聚酯。PLLA是源于L，L-丙交酯(也稱(chēng)為L(zhǎng)-丙交酯)聚合反應(yīng)的產(chǎn)物。PLLA具有50-80°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和170_200°C的熔化溫度。PLLA目前用于多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，如縫線(xiàn)、支架，透析介質(zhì)和藥物遞送裝置。它還被評(píng)價(jià)為組織工程的材料。PLLA和TOLLA已被用作用于形成聚合物囊泡的小泡膜的兩親性合成嵌段共聚物的疏水性嵌段。PLLA和TOLLA是石化衍生產(chǎn)物的可持續(xù)的替代物，因?yàn)橛善渥罱K產(chǎn)生它們的丙交酯可以源自農(nóng)業(yè)副產(chǎn)物(如玉米淀粉)或其他富含碳水化合物的物質(zhì)(如玉米、糖或小麥)的發(fā)酵。聚乙二醇(PEG)是具有從工業(yè)制造到醫(yī)藥的許多應(yīng)用的聚醚化合物。它也稱(chēng)為聚環(huán)氧乙烷(PEO)或聚氧乙烯(POE)。PEG、PEO或POE是指環(huán)氧乙烷的低聚物或聚合物。通過(guò)環(huán)氧乙烷與水、乙二醇或乙二醇低聚物的相互作用來(lái)產(chǎn)生聚乙二醇。上述反應(yīng)是通過(guò)酸性或堿性催化劑來(lái)催化的。它是多種輕瀉藥(例如，包含聚乙二醇的產(chǎn)品)和許多護(hù)膚霜的基礎(chǔ)。可以對(duì)PTMC、無(wú)定形和半晶體聚(丙交酯)、PCL和PEO聚合物(當(dāng)它們交聯(lián)時(shí))進(jìn)行高壓滅菌的滅菌。對(duì)于基于它們各自單體的共聚物情況也是如此。已知高能輻射通過(guò)形成自由基、離子、或可以使聚合物交聯(lián)的激發(fā)態(tài)引起聚合物結(jié)構(gòu)的化學(xué)變化。當(dāng)照射時(shí)，對(duì)于一些聚合物，交聯(lián)占優(yōu)勢(shì)，而對(duì)于其他聚合物，則斷鏈?zhǔn)侵饕摹?duì)于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用而言，Y照射和電子束照射已廣泛用于改變聚合物生物材料的表面或本體性能以及用來(lái)以低成本方式對(duì)它們進(jìn)行滅菌。Y照射是用于對(duì)(聚合物)生物材料滅菌的廣泛使用的低成本方法。高能Y射線(xiàn)可以引發(fā)自由基反應(yīng)或離子反應(yīng)，導(dǎo)致所滅菌材料的表面性能和本體性能的改變。對(duì)于一些聚合物，在Y照射期間觀測(cè)到交聯(lián)，而對(duì)于其他聚合物，照射則導(dǎo)致斷鏈或解鏈反應(yīng)和分子量的降低。這些降低的分子量可以限制可吸收的聚合物植入物(如組織工程支架、骨折固定裝置或縫合線(xiàn))的使用壽命(由于機(jī)械強(qiáng)度的迅速降低和裝置的解體)。而且當(dāng)植入由可生物降解聚合物制備的藥物釋放基質(zhì)時(shí)，分子量的降低可以導(dǎo)致早期發(fā)生質(zhì)量損失并影響藥物釋放特性。Y 照射顯著改善PTMC的抗蠕變性和形狀穩(wěn)定性。通過(guò)Y照射通過(guò)增加PTMC的交聯(lián)效率，可以防止照射對(duì)網(wǎng)絡(luò)拉伸性能的不利影響。獲得的較高的凝膠含量和網(wǎng)絡(luò)密度將進(jìn)一步改善抗蠕變性并且還減慢降解和侵蝕。降解是通過(guò)聚合物骨架中的鍵斷裂導(dǎo)致的聚合物斷鏈過(guò)程。這導(dǎo)致聚合物鏈長(zhǎng)度減小。侵蝕是聚合物基體的質(zhì)量損失，這可能是由于單體、低聚物、聚合物鏈或其部分的喪失。侵蝕可以是生物、化學(xué)或物理作用的結(jié)果。因此，應(yīng)當(dāng)清楚的是聚合物降解是聚合物侵蝕過(guò)程的一部分。另一種類(lèi)型的聚合和交聯(lián)是令人感興趣的由可降解低聚物制備的大分子單體的游離基聚合和交聯(lián)。兩種過(guò)程均已用來(lái)在環(huán)境溫度下有效地制備可吸收性聚合物網(wǎng)絡(luò)。在現(xiàn)有技術(shù)中不斷地需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)用于制備生物相容的和可降解的聚合物網(wǎng)絡(luò)的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)的一個(gè)目標(biāo)是(除其他以外)提供具有無(wú)定形結(jié)構(gòu)和低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的柔性的、生物相容的和可降解的聚合物網(wǎng)絡(luò)，具體地，具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和可調(diào)節(jié)降解性能的形狀穩(wěn)定的和抗蠕變材料的可降解聚合物網(wǎng)絡(luò)。本專(zhuān)利技術(shù)的目的還在于制備具有不同柔韌性、不同彈性模量值以及增加的形狀穩(wěn)定性的聚合物網(wǎng)絡(luò)，并且允許制備適合通過(guò)高壓滅菌或熱處理來(lái)滅菌的材料。按照本專(zhuān)利技術(shù)，通過(guò)包括以下各項(xiàng)的來(lái)實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)(除其他以外)a)在20°C至200°C的溫度下制備包括以下單體的聚合物組合物環(huán)狀碳酸酯和/或環(huán)狀酯和/或直鏈碳酸酯和/或直鏈酯和/或環(huán)醚和/或直鏈羥基羧酸；b)添加交聯(lián)劑，其包含至少一個(gè)C-C雙鍵或C-C三鍵和/或交聯(lián)自由基引發(fā)劑；c)將聚合物組合物(其包含交聯(lián)劑)加工成所期望的形狀；d)通過(guò)照射混合物進(jìn)行交聯(lián)。聚合物網(wǎng)絡(luò)是具有將一個(gè)聚合物鏈連接到另一個(gè)聚合物鏈上的鍵的聚合物。它們可以是共價(jià)鍵或離子鍵。術(shù)語(yǔ)“交聯(lián)聚合物”還可以用于聚合物網(wǎng)絡(luò)。聚合物是由通常通過(guò)共價(jià)化學(xué)鍵連接的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元組成的大分子(也稱(chēng)為高分子)。由其制備聚合物的化合物稱(chēng)為單體。單體是一種或多種、兩種或更多種、三種或更多種環(huán)狀碳酸酯和/或環(huán)狀酯和/或環(huán)醚和/或直鏈碳酸酯和/或直鏈酯和/或直鏈羥基羧酸。碳酸酯是在碳?xì)浠衔镏芯哂兄辽僖粋€(gè)碳酸酯基-0_C( = 0)-0-(如一個(gè)碳酸酯基、兩個(gè)碳酸酯基、三個(gè)碳酸酯基)的碳?xì)浠衔铩ｕナ窃谔細(xì)浠衔镏芯哂兄辽僖粋€(gè)酯基-C00-(如一個(gè)酯基、兩個(gè)酯基、或三個(gè)酯基)的碳?xì)浠衔铩Ａu基羧酸是具有包含第二有機(jī)基團(tuán)羥基(-0H)的羧酸(有機(jī)官能團(tuán)-C00H)的碳?xì)浠衔铩－h(huán)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】1.一種用于制備可降解聚合物網(wǎng)絡(luò)的方法，包括 a)通過(guò)在20°C至200° C之間的溫度下聚合獲自環(huán)狀碳酸酯和/或環(huán)狀酯和/或環(huán)醚和/或直鏈碳酸酯和/或直鏈酯和/或直鏈醚和/或直鏈羥基羧酸的單體來(lái)制備聚合物組合物； b)添加包含至少一個(gè)C-C雙鍵或C-C三鍵的交聯(lián)劑和/或交聯(lián)自由基引發(fā)劑； c)將所述聚合物組合物加工成所期望的形狀； d)通過(guò)照射所述混合物進(jìn)行交聯(lián)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述交聯(lián)劑選自由丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、多丙烯酸酯、多甲基丙烯酸酯、延胡索酸酯、多延胡索酸酯、馬來(lái)酸酯、多馬來(lái)酸酯、馬來(lái)酸酐、衣康酸酯、多衣康酸酯、或它們的衍生物組成的組。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑選自下組二丙烯酸亞乙酯、二丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸四乙二醇酯、二丙烯酸聚乙二醇酯、三丙烯酸三羥甲基丙烷酯、三丙烯酸季戊四醇酯、四丙烯酸季戊四醇酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、二甲基丙烯酸聚乙二醇酯、丙烯酸酯官能化的聚(碳酸三亞甲基酯)類(lèi)低聚物、甲基丙烯酸酯官能化的聚(碳酸三亞甲基酯)類(lèi)低聚物、延胡索酸酯官能化的聚(碳酸三亞甲基酯)類(lèi)低聚物、丙烯酸酯官能化的聚(D，L-丙交酯)類(lèi)低聚物、甲基丙烯酸酯官能化的聚(D，L-丙交酯)類(lèi)低聚物、延胡索酸酯官能化的聚(D，L-丙交酯)類(lèi)低聚物、丙烯酸酯官能化的聚(L-丙交酯)類(lèi)低聚物、甲基丙烯酸酯官能化的聚(L-丙交酯)類(lèi)低聚物、延胡索酸酯官能化的聚(L-丙交酯)類(lèi)低聚物、丙烯酸酯官能化的聚(ε -己內(nèi)酯)類(lèi)低聚物、甲基丙烯酸酯官能化的聚(ε -己內(nèi)酯)類(lèi)低聚物、延胡索酸酯官能化的聚(ε -己內(nèi)酯)類(lèi)低聚物、丙烯酸酯官能化的聚(乙二醇)類(lèi)低聚物、甲基丙烯酸酯官能化的聚(乙二醇)類(lèi)低聚物、延胡索酸酯官能化的聚(乙二醇)類(lèi)低聚物、或它們的衍生物。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中按所述聚合物組合物的總重量的重量百分比計(jì)，所述交聯(lián)劑包含O. 01至15wt%,優(yōu)選O. l%wt至10%wt,更優(yōu)選O. 5%wt至8%wt,最優(yōu)選l%wt至5%wt的交聯(lián)劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中的所述單體獲自選自下組的環(huán)狀碳酸酯碳酸三亞甲基酯、碳酸亞乙酯、二乙二醇雙烯丙基碳酸酯、和它們的衍生物。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中的所 述單體獲自選自下組的環(huán)狀酯L-丙交酯、D-丙交酯、D, L-丙交酯、 ε -己內(nèi)酯、二噁烷酮、乙交酯、和它們的衍生物。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中的所述單體獲自選自下組的直鏈碳酸酯碳酸二乙酯或碳酸二苯酯。...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：迪爾克·懷伯·格里普瑪，揚(yáng)·費(fèi)延，埃爾漢·巴特，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：特溫特大學(xué)，
類(lèi)型：
國(guó)別省市：