堿式碳酸鑭、碳酸氧鑭及其制造方法和用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種產(chǎn)生具有改善性質(zhì)的堿式碳酸鑭或碳酸氧鑭的方法。所述方法涉及使用水溶性鑭和水溶性非堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。所得的材料可單獨(dú)用作磷酸鹽結(jié)合劑或用于治療患有高磷酸鹽血癥的患者。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】堿式碳酸鑭、碳酸氧鑭及其制造方法和用途相關(guān)專利申請的交叉引用本專利申請要求于2010年5月12日提交的美國臨時(shí)專利申請第61/333，887號的提交日期的權(quán)益，其公開內(nèi)容據(jù)此全文以引用方式并入本文。
技術(shù)介紹
用于治療高磷酸鹽血癥的藥學(xué)產(chǎn)品在本領(lǐng)域是已知的。這些藥學(xué)產(chǎn)品包括在以下專利中公開的那些美國專利第7，588，782號，其描述某些含鑭系元素的化合物，包括碳酸二氧鑭(在本文中也稱為LD0C);以及美國專利第5，968，976,7, 381，428和7，465，465號，其描述各種碳酸鑭水合物，包括式La2 (C03) 3. xH20的那些(在本文中也稱為三碳酸鑭)。這些化合物通過結(jié)合受試者消耗的磷酸鹽而發(fā)揮作用。一種這樣的化合物以商標(biāo)F0SREN0L出售。用于治療高磷酸鹽血癥的其他產(chǎn)品包括RENAGEL，其為聚合物磷酸鹽結(jié)合劑，也稱為鹽酸司維拉姆。具體地，美國專利第7，588，782號尤其描述了碳酸二氧鑭的生產(chǎn)，通過使氯化鑭與碳酸鈉反應(yīng)以產(chǎn)生其中稱為碳酸氧鑭(La20(C03)2.xH20)的物質(zhì)。然后在爐中在高溫下將其加熱以產(chǎn)生碳酸二氧鑭。大體參見782號專利的實(shí)施例5。隨后得知在782號專利中表征為碳酸氧鑭的一種化合物實(shí)際上為進(jìn)一步締合或未締合水的堿式碳酸鑭(LaCO3OH或LCH)ο這正是被加熱以產(chǎn)生碳酸氧鑭的化合物。據(jù)稱最終產(chǎn)生的LDOC材料本質(zhì)上為晶體，其由尺寸為約100納米的近似圓形粒子組成并注意到其為無水的。782號專利的圖20顯示根據(jù)實(shí)施例5制得的LDOC與三碳酸鑭各種水合物相比具有改善的磷酸鹽結(jié)合動力學(xué)。具體地講，在10分鐘時(shí)，碳酸二氧鑭結(jié)合了介于約70%與80%之間某一值的可用磷酸鹽，其中四水三碳酸鑭僅結(jié)合了約40%。該測試在pH3下進(jìn)行。然而，據(jù)發(fā)現(xiàn)如782號專利中所述的碳酸二氧鑭的磷酸鹽結(jié)合動力學(xué)并非在所有PH下都一致。隨著pH傾向于升高(如將在哺乳動物的消化道中發(fā)生的情況)，結(jié)合動力學(xué)減慢。782號專利描述具有重要藥理學(xué)價(jià)值以及較高實(shí)用性的材料。但同大多數(shù)事物一樣，仍存在進(jìn)一步開發(fā)的空間。專利技術(shù)概述在一個(gè)方面，本專利技術(shù)涉及產(chǎn)生鑭化合物的方法，包括使鑭的可溶性鹽(通常為鹵化鑭)與非堿金屬碳酸鹽在溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生堿式碳酸鑭(LCH)，然后進(jìn)行沉淀。在一個(gè)實(shí)施方案中，在反應(yīng)中鹵化鑭與碳酸鹽的相對比例為約1:1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，鹵化鑭與碳酸鹽的相對比例為約1:2或更多。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比率為約1:3或更多。在再一個(gè)實(shí)施方案中，在反應(yīng)中鹵化鑭的量相對于碳酸鹽的量的范圍介于約1:0. 8與約1:4之間。一般來講，本專利技術(shù)的LCH材料具有更高的表面積(為782號專利中LCH表面積的2至3倍)、更高的體密度和振實(shí)密度、不同的形態(tài)(與針狀物和板狀物相比為球形初級粒子)以及不同的多晶型結(jié)構(gòu)(通過粉末X射線衍射(PXRD或PXD))。本專利技術(shù)材料的圖案具有匹配I⑶D文件26-815的圖案，而782號專利中相應(yīng)材料的圖案具有匹配I⑶D文件49-981的圖案。現(xiàn)有技術(shù)因在化合物合成中使用含鈉前體而含有一些殘留的鈉(至多1%)，而因本專利技術(shù)的方法不使用含有鈉或其他堿的反應(yīng)物，故本專利技術(shù)的材料幾乎不含(偶然地痕量)或不含鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度范圍介于約65°C與約110°C之間并且反應(yīng)pH為至少約 4. 5。所用非堿金屬碳酸鹽可包括(但不限于)任何不含IA族金屬的水溶性碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如碳酸氫銨和碳酸銨。在又一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度范圍介于約75°C與約90°C之間并且pH為6. O或更高。在前述任一者的一個(gè)方面，LCH沉淀均以介于約20g/L與約55g/L之間的沉淀濃度范圍存在于溶劑中。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本專利技術(shù)涉及產(chǎn)生碳酸鑭化合物的方法，包括在溶劑中在介于約65°C至約110°C之間的反應(yīng)溫度以及至少約4. 5pH下使鹵化鑭的可溶性鹽與非堿金屬碳酸鹽反應(yīng)以及沉淀 反應(yīng)產(chǎn)物，其中反應(yīng)產(chǎn)物是包含約O. 5重量％或更少的堿化合物的堿式碳酸鑭。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本專利技術(shù)涉及產(chǎn)生碳酸鑭化合物的方法，包括在溶劑中在介于約75°C至約90°C之間的反應(yīng)溫度以及約6. O至7. 5pH下使氯化鑭的可溶性鹽與碳酸銨反應(yīng)以及沉淀反應(yīng)產(chǎn)物,其中反應(yīng)產(chǎn)物是包含約O. 5重量％或更少的鈉的堿式碳酸鑭。在各種實(shí)施方案中，在反應(yīng)中氯化鑭的量相對于碳酸銨的量的范圍介于約1:0. 8與約1:4之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所產(chǎn)生的堿式碳酸鑭具有匹配I⑶D文件26-815的圖案。這些方法的任一者均可進(jìn)一步包括煅燒LCH的步驟，以使得粉末溫度達(dá)到介于約400°C與約700°C之間并持續(xù)至少兩小時(shí)以產(chǎn)生碳酸氧鑭。在另一個(gè)實(shí)施方案中，煅燒粉末溫度范圍介于約440°C至約640°C之間，在再一個(gè)實(shí)施方案中，煅燒粉末溫度范圍介于約500°C與約600°C之間。常用溫度為約550°C。所得的碳酸氧鑭可為碳酸二氧鑭，并且具體地講為La2O2CO3，其可為結(jié)晶的或非晶態(tài)的并且可經(jīng)或未經(jīng)溶劑化。在一些實(shí)施方案中，所得的碳酸二氧鑭包含不超過約10重量％的碳酸二氧鑭的另一多晶型形式(在本文中稱為La2CO5X在再一個(gè)實(shí)施方案中，所得的碳酸二氧鑭包含不超過約5重量％的La2CO5并且具體地講,不超過約I重量％的La2C05。在前述方法任一者的一些實(shí)施方案中，LCH包含小于約O. 5重量％ (以堿金屬計(jì))的堿化合物并且具體地講為鈉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所存在的任何堿化合物的總量為O. 3重量％或更少(基于堿金屬-以單獨(dú)基于金屬計(jì)算的重量％計(jì)的堿化合物的重量，如通過電感耦合等離子體(ICP)所測定)，并且在再一個(gè)實(shí)施方案中為O. 1%或更少。在前述方法任一者的其他實(shí)施方案中，所得的碳酸氧鑭包含小于約O. 75重量％(基于堿金屬)的堿化合物并且具體地講為鈉，并且在其他實(shí)施方案中為O. 4重量％或更少。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)的碳酸氧鑭包含O. 2重量％或更少。因此，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本專利技術(shù)還涉及上文所提供用于產(chǎn)生碳酸鑭化合物的方法，其進(jìn)一步包括在介于約400°C與約700°C之間的溫度下煅燒反應(yīng)產(chǎn)物至少兩小時(shí)以產(chǎn)生碳酸二氧鑭，該碳酸二氧鑭包含一種或多種式La2O2CO3和La2CO5的多晶型并且包含約O. 75重量％或更少的鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，煅燒溫度為約550°C。在另外的實(shí)施方案中，所得的碳酸二氧鑭包含不超過約5重量％的式La2CO5的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所得的碳酸二氧鑭包含不超過約I重量％的式La2CO5的多晶型。也設(shè)想通過如上文所述的這些方法中的任一者產(chǎn)生的產(chǎn)物。因此，在一個(gè)特定方面，本專利技術(shù)涉及碳酸鑭化合物，其選自由包含約O. 5重量％或更少的鈉的堿式碳酸鑭、以及包含一種或多種式La2O2CO3和La2CO5的多晶型并且包含約O. 75重量％或更少的鈉的碳酸二氧鑭。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，堿式碳酸鑭具有匹配ICDD文件26-815的圖案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸二氧鑭包含不超過約5重量％的式La2CO5的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸二氧鑭包含不超過約I重量％的式La2CO5的多晶型。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，碳酸二氧鑭具有至少O. 015cm3/g的孔體積或包含約O. 75重量％或以下的鈉。在又一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸二氧本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2010.05.12 US 61/333,8871.一種產(chǎn)生碳酸鑭化合物的方法，包括在溶劑中在介于約75°C至約90°C之間的反應(yīng)溫度以及約6. O至7. 5的pH下使氯化鑭的可溶性鹽與碳酸銨反應(yīng)以及沉淀反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述反應(yīng)產(chǎn)物是包含約O. 5重量％或更少的鈉的堿式碳酸鑭。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在反應(yīng)中氯化鑭的量相對于碳酸銨的量的范圍介于約1:0. 8與約1:4之間。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中產(chǎn)生的所述堿式碳酸鑭具有匹配ICDD文件 26-815的圖案。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括在介于約400與約700°C之間的溫度下煅燒所述反應(yīng)產(chǎn)物至少兩小時(shí)以產(chǎn)生碳酸二氧鑭，所述碳酸二氧鑭包含一種或多種式 La2O2CO3及La2CO5的多晶型并且包含約O. 75重量％或更少的鈉。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述煅燒溫度為約550°C。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所得的碳酸二氧鑭包含不超過約5重量％的式 La2CO5的多晶型。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所得的碳酸二氧鑭包含不超過約I重量％的式 La2CO5的多晶型。8.一種包含有效量的一種或多種碳酸鑭化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述碳酸鑭化合物選自由包含約O. 5重量％或更少的鈉的堿式碳酸鑭以及孔體積為至少約O. 015cm3/g的或包含約O. 75重量％或更少的鈉的碳...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M·迪克西特，A·Y·戈?duì)?/a>，R·馬哈林干姆，E·A·肖爾，M·斯圖爾特，R·坦達(dá)勒，R·辛格，
申請(專利權(quán))人：斯派克托姆制藥公司，
類型：
國別省市：