一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑制造技術

本發明專利技術提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，主要由環磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。與現有制劑相比，本發明專利技術的制劑大大提高了制劑的穩定性和生物利用度，釋藥平穩，提高了制劑產品的質量，減少了毒副作用，療效更顯著。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種環磷腺苷葡胺的新制劑，具體涉及ー種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑及其制法，屬于醫藥

技術介紹
環磷腺苷葡胺是環磷腺苷與葡甲胺摩爾比1:1的鹽，為ー種新型的能量合劑、細胞激活劑，易透過細胞膜，使細胞內cAMP濃度增加，具有正性肌カ及擴張心腦血管作用，并對磷酸ニ脂酶有一定的抑制作用，更利于cAMP發揮作用。一方面使心肌細胞正性肌カ增強，改善心肌泵血功能，具有溫和的強心作用；另一方面可減輕動脈及周圍血管阻力，増加冠狀動脈血流，改善心肌缺血；減輕心臟前后負荷；保護和改善心肌缺血和缺氧時心肌細胞的形態和功能，顯著增加心肌細胞的搏動強度和頻率；具有第二信使作用，能直接進入細胞內，降低心肌氧耗量，改善心肌細胞代謝，保護缺氧的心肌細胞，提高心肌的應激能力；介入機體的許多重要代謝調控，對心律有雙向調節作用，并具有藥理作用強，毒性低，作用迅速，穩定性高接近于生理性，應用范圍廣等獨特的優點，是目前唯一應用于臨床的第二信使類藥物。臨床上環磷腺苷葡胺主要用于治療心カ衰竭、心肌炎、病竇綜合征、冠心病、心肌病，以及心律失常的輔助治療。幾年來，由于其療效確切，作用獨到，安全性能好，在臨床上被廣泛應用。專利文獻CN102283804A和CN101455631A公開了環磷腺苷葡胺注射液及其制備方法，選擇合適的溶媒和附加劑制成環磷腺苷葡胺注射液。由于環磷腺苷微溶于水，在環磷腺苷中加入葡甲胺可增強其溶解性，然而，在環磷腺苷葡胺溶液中，隨著保存時間的延長，環磷腺苷會逐漸析出，使藥液發生變質、渾濁；環磷腺苷葡胺注射液在保存過程中，易遇光發生變化，使藥物降解，并且易受環境因素的影響發生氧化、聚合使藥品的結構發生變化。環磷腺苷葡胺注射液的 各種不穩定性使藥物的療效下降，給臨床用藥帶來了極大的安全隱串■/Q1、O專利文獻CN1579413A公開了ー種注射用環磷腺苷葡胺及其制備エ藝，所述的環磷腺苷、葡甲胺和賦形劑制成凍干粉針劑；專利文獻CN1923180A公開了ー種注射用環磷腺苷葡胺的制備エ藝，采用現代制劑技術制成無菌凍干粉針劑。然而環磷腺苷葡胺凍干粉針劑存在制備エ藝復雜，成本高，產品復溶性差等問題。專利文獻CN101491500A公開了ー種環磷腺苷葡胺微球及其制法，主要由環磷腺苷、葡甲胺、聚己內酷、聚こ烯醇、表面活性齊IJ、滲透壓調節齊U、凍干支持劑制成。但是藥物在長期放置過程中會產生結塊現象，不易重分散。脂質體(liposomes)最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。脂質體是指將藥物包封于類脂質雙分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統的ー種新劑型。20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質體作為藥物載體應用，近年來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備エ藝逐步完善，脂質體作用機制進ー步闡明，脂質體作為藥物載體，具有諸多優點如脂質體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態反應和免疫反應；延緩釋放，降低體內消除速度；能有效地保護被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。本專利技術人經過長期認真的研究，出乎意料的發現，將環磷腺苷葡胺制成脂質體注射劑，能解決上述問題。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種穩定的環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，主要由環磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。本專利技術的脂質體注射劑具有良好的制劑穩定性，凍干過程中脂質體不會因脫水、融合、冰晶等發生破裂，水合復溶后，脂質體同樣保持良好的包封率，減少了毒副作用，提高了制劑產品質量，而且較現有產品具有更好的生物利用度。本專利技術解決的技術方案如下本專利技術提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，主要由環磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。本專利技術提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，其中環磷腺苷葡胺的規格為30mg、60mg、90mg 和 2ml: 30mg、2ml: 60mg、5ml: 60mg、5ml: 90mg、IOml: 150mg (注射液體積環憐腺苷葡胺重量)。本專利技術提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，主要由以下重量份數比的成分制成 環磷線苷葡驗I份牛膽酸納1-5份膽固醇1-5份十二烷基磺酸德0.5-2份焦亞硫酸鈉0.05-0.2份 甘露醇1-5份本專利技術提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，其中優選的重量份數比的成分組成如下環磷線苷葡胺I份 牛膽酸鈉2-4餘 膽固醇2-4份 十二烷基磧酸鈉1-2翁焦亞硫酸鈉0.05-0.1份 甘露醇1-4翁本專利技術還提供一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑的制備方法，包括如下步驟(I)稱取環磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇和十二烷基磺酸鈉溶于適量有機溶劑中，攪拌溶解；(2)將焦亞硫酸鈉和甘露醇溶于緩沖鹽溶液中，然后將緩沖鹽溶液加入到上述溶液中，進行短時超聲，直到形成穩定的W/0型乳化劑；(3)將上述乳化劑進行減壓蒸發除去有機溶劑，達到膠態后，然后加入適量的緩沖鹽溶液，旋轉震蕩直至使器壁上的凝膠脫落，加壓條件下繼續蒸發，制得水性混懸液，然后短時超聲；(4)將超聲后的脂質體混懸液離心分離，經超濾膜除去細菌及熱源，然后流通蒸汽消毒，無菌條件下冷凍干燥，分裝；或者將超聲后的脂質體混懸液經超濾膜除去細菌及熱源，然后流通蒸汽消毒，定容，無菌條件下灌裝，滅菌，制得環磷腺苷葡胺脂質體注射劑。上所述的制備方法，其中所述的有機溶劑選自甲醇、こ醇、氯仿、正丁醇、異丙醇、丙酮、こ腈中的ー種或幾種，優選體積比為4 1的こ醇和氯仿的混合溶剤。上所述的制備方法，其中所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液中的ー種，優選為pH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液。上所述的制備方法，其中將超聲后的脂質體混懸液4500rpm，離心lOmin，經超濾膜除去細菌及熱源。本專利技術制得的環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，提高了制劑產品的質量，減少了毒副作用，増加了藥物在體循環中的保留時間，提高了藥物的生物利用度，療效明顯提高；并且制備方法簡單， 適合于エ業化大生產。具體實施例方式以下通過具體優選的實施例對本專利技術進行進ー步說明。這些實施例僅是說明性的，并不應理解為對本專利技術的限制。實施例1環磷腺苷葡胺脂質體凍干粉針劑處方(1000瓶)環磷腺苷葡胺 30g牛膽酸鈉〗50g膽固醇60g 十二垸基磺酸鈉 30g 焦亞破酸鈉3g甘露醇90g制備エ藝(I)精密稱取30g環磷腺苷葡胺、150g牛膽酸鈉、60g膽固醇和30g十二烷基磺酸鈉溶于800ml體積比為4 1的甲醇和氯仿的混合溶劑中，攪拌溶解；(2)將溶有3g焦亞硫酸鈉和90g甘露醇的pH為6. 2的磷酸鹽緩沖溶液800ml，溶入到上述溶液中，進行短時超聲，直到形成穩定的W/0型乳化劑；(3)將上述乳化劑進行減壓蒸發除去有機溶劑，達到膠態后，加入800ml pH為6. 0的磷酸鹽緩沖溶液，旋轉震蕩直至使器壁上的凝膠脫落，加壓條件下繼續蒸發，制得水性混懸液，然后短時超聲；(4)將超聲后的脂質體混懸液4500rpm，離心lOmin，經超濾膜除去細菌及熱源，然后流通蒸汽消毒30分鐘，無菌條件下冷凍干燥，分裝，制得環磷腺苷葡胺脂質體凍干粉本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，其特征在于主要由環磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。

【技術特征摘要】
1.一種環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，其特征在于主要由環磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇、十二烷基磺酸鈉、焦亞硫酸鈉、甘露醇制成。2.根據權利要求1所述的環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，其特征在于環磷腺苷葡胺的規格為:30mg、60mg、90mg 和 2ml: 30mg、2ml: 60mg、5ml: 60mg、5ml: 90mg、IOml: 150mg (注射液體積環磷腺苷葡胺重量)。3.根據權利要求1或2任一所述的環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，其特征在于主要由下列重量份的成分制成環磷線苷葡胺I份 牛膽酸鈉1-5份 膽固醇1-5翁 十二烷基磺酸鈉0.S-2翁 'mmM0.05-0.2 餘背Si醇1-5份.4.根據權利要求1-3所述的環磷腺苷葡胺脂質體注射劑，其特征在于各重量份的成分為環磷腺苷葡驗I份 牛膽酸鈉2-4份 膽固醇2-4# 十二烷基磺酸鈉1-2份焦IE疏酸鈉0.05-0.1輸 甘露醇1-45.一種制備環磷腺苷葡胺脂質體注射劑的方法，其特征在于包括如下步驟 (1)稱取環磷腺苷葡胺、牛膽酸鈉、膽固醇和十二烷基磺酸鈉溶于適量有機溶劑中，攪拌溶解； (2)將焦亞硫酸鈉和甘露...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王平，
申請(專利權)人：海南百思特醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：