一種硫化氫釋放劑在制備治療腎臟纖維化疾病藥物中的用途制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及腎臟纖維化疾病治療用藥領(lǐng)域，特別涉及一種硫化氫釋放劑在制備治療腎臟纖維化疾病藥物中的用途。該用途是一種硫化氫釋放劑用于制備治療腎臟纖維化疾病藥物的應(yīng)用，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供的用途通過(guò)硫氫化鈉或硫化鈉作用于腎臟成纖維細(xì)胞，抑制了腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖和分化，抑制了腎間質(zhì)膠原纖維沉積，同時(shí)改善了腎功能，而不引起血肌酐和血鉀水平的進(jìn)一步升高，具有抗腎臟纖維化作用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)涉及腎臟纖維化疾病治療用藥領(lǐng)域，特別涉及一種硫化氫釋放劑在制備治療腎臟纖維化疾病藥物中的用途。
技術(shù)介紹
慢性腎臟病是世界范疇的公共健康問(wèn)題，是發(fā)病率僅次于心腦血管疾病、惡性腫瘤和糖尿病的威脅人類(lèi)健康的疾病。各種原因引起的慢性腎臟病，其最終結(jié)果將發(fā)展成終末期腎功能衰竭而需要進(jìn)行腎臟替代治療，嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康，并造成社會(huì)和家庭的沉重負(fù)擔(dān)。在美國(guó)和澳洲，患病率約為11 16%，最近的一份報(bào)告指出，中國(guó)北京成年人群中慢性腎臟病的發(fā)病率為13. 0%，國(guó)內(nèi)各地區(qū)發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)。慢性腎臟病盡管病因不同(如慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等)，但當(dāng)病情進(jìn)展到一定階段后病理都將表現(xiàn)為腎臟纖維化，具體表現(xiàn)為腎小球硬化，腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化，即所謂的“共同通道”學(xué)說(shuō)。因此，近年來(lái)腎臟纖維化成為各種原因引起的慢性腎臟病的研究熱點(diǎn)，也是慢性腎臟病防治的重點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為腎臟纖維化是由炎癥促發(fā)的，多種致纖維化細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的病理過(guò)程。其病理特點(diǎn)為腎小管和腎周毛細(xì)血管消失，間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肌纖維母細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)積聚?；罨募±w維母細(xì)胞是最重要的致纖維化細(xì)胞，其分子標(biāo)志為平滑肌肌動(dòng)蛋白(a -SMA)。致纖維化細(xì)胞因子中TOGF和TGF-β I在腎間質(zhì)成纖維細(xì)增殖和分化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，是腎臟纖維化的重要治療靶點(diǎn)。PDGF也是促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖最重要的絲裂原之一。開(kāi)發(fā)抗腎臟纖維化的藥物也成為慢性腎臟病藥物研究的前沿和熱點(diǎn)。隨著對(duì)腎臟纖維化發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，產(chǎn)生了許多新的潛在治療靶點(diǎn)及藥物如ΒΜΡ-7，治療靶點(diǎn)為T(mén)GF-β 1，但是這些藥 物臨床療效欠佳，而且由于腎臟纖維化的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)一直不清楚，纖維化的發(fā)病機(jī)制提示抗纖維化需要針對(duì)多靶點(diǎn)治療。腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(ACEI)是目前臨床最主要使用的抗纖維化藥物，然而這類(lèi)藥物的使用有嚴(yán)格的適應(yīng)癥。因?yàn)锳CEI擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈的能力大于入球小動(dòng)脈，理論上會(huì)降低腎小球?yàn)V過(guò)率，尤其是當(dāng)患者已經(jīng)出現(xiàn)腎功能不全，或存在血容量不足時(shí)，ACEI可能會(huì)導(dǎo)致腎功能急劇惡化，表現(xiàn)為血清肌酐升高和高鉀血癥，加劇了腎功能惡化，增加了心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)而無(wú)法繼續(xù)使用，因此目前臨床上對(duì)于這類(lèi)患者并無(wú)特效藥物，透析及腎移植成為了最后的治療策略。ACEI的另一大禁忌癥是孤立腎和雙側(cè)腎功能狹窄，單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄則需慎用，其原理也是因?yàn)樵谶@三種疾病中使用ACEI后會(huì)誘發(fā)急性腎功能衰竭。另外，腎動(dòng)脈缺血性疾病也將導(dǎo)致腎臟纖維化，腎臟固縮，最終發(fā)展成尿毒癥。如何進(jìn)一步延緩這部分患者的腎功能惡化，從而降低尿毒癥的發(fā)生率至今仍是腎臟纖維化疾病治療的難題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
有鑒于此，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種硫化氫釋放劑在制備治療腎臟纖維化疾病藥物中的用途。該用途通過(guò)硫氫化鈉或硫化鈉作用于腎臟成纖維細(xì)胞，抑制了腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖和分化，抑制了腎間質(zhì)膠原纖維沉積，同時(shí)改善了腎功能，而不引起血肌酐和血鉀水平的進(jìn)一步升高，具有抗腎臟纖維化作用。為了實(shí)現(xiàn)上述專(zhuān)利技術(shù)目的，本專(zhuān)利技術(shù)提供以下技術(shù)方案本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細(xì)胞增殖抑制劑的應(yīng)用，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。硫化氫(H2S)在過(guò)去300多年一直被認(rèn)是一種毒性氣體。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞代謝過(guò)程本身就會(huì)產(chǎn)生H2S,H2S合成相關(guān)酶如胱硫醚β合成酶(CBS)和胱硫醚Y裂解酶(CSE)在心、腦、肝、腎以及血管系統(tǒng)內(nèi)廣泛表達(dá)，表明H2S在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生理和病理調(diào)節(jié)功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明H2S具有抗氧化、抗炎癥、抗高血壓及其他作用。臨床研究也發(fā)現(xiàn)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及其終末性腎病患者血漿中H2S水平顯著下降。新近研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病模型大鼠外周血H2S含量、肝臟及腎臟中H2S合成酶(CBS或CSE)表達(dá)均下降，提示慢性腎臟病是一種伴有H2S缺乏的疾病。最近有證據(jù)表明H2S在慢性腎臟病中有保護(hù)作用。硫化氫釋放劑是指能夠釋放硫化氫的化合物或組合物，常用的為硫化鈉和硫氫化鈉。腎臟成纖維細(xì)胞可通過(guò)細(xì)胞計(jì)數(shù)和BrdU滲入率驗(yàn)證其增殖，也可以通過(guò)測(cè)定細(xì)胞增殖相關(guān)基因pcna和c-myc的蛋白表達(dá)驗(yàn)證其增值。本專(zhuān)利技術(shù)還提供了一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細(xì)胞分化抑制劑的應(yīng)用，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。腎臟成纖維細(xì)胞分化成肌纖維母細(xì)胞的分子標(biāo)識(shí)是a -SM, a -SMA的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)表明腎臟成纖維細(xì)胞分化成肌纖維母細(xì)胞。腎臟成纖維細(xì)胞分化還表現(xiàn)為腎臟成纖維細(xì)胞中膠原相關(guān) 基因collagen-1與細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因fibronectin的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。本專(zhuān)利技術(shù)還提供了一種硫化氫釋放劑作為MAPK信號(hào)通路的抑制劑，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。MAPK信號(hào)通路是生物體內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中MAPK亞族主要包括JNK、p38和ERK等，這幾種蛋白通過(guò)磷酸化參與細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡的調(diào)節(jié)。優(yōu)選地，硫化氫釋放劑抑制腎臟成纖維細(xì)胞內(nèi)ERK、P38或JNK蛋白磷酸化。本專(zhuān)利技術(shù)還提供了一種硫化氫釋放劑用于制備治療腎臟纖維化疾病藥物的用途，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。本專(zhuān)利技術(shù)還提供了一種藥物制劑，包含硫化氫釋放劑以及藥學(xué)上可接受的輔料，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。優(yōu)選地，藥物制劑的劑型為口服劑或注射劑。作為優(yōu)選，口服劑為丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或散劑。本專(zhuān)利技術(shù)利用硫化氫釋放劑釋放硫化氫作用于病灶，對(duì)腎臟纖維化機(jī)制進(jìn)行了研究。但硫化鈉和硫氫化鈉都為強(qiáng)堿，可與腸胃道消化液中的酸發(fā)生反應(yīng)，迅速釋放硫化氫，口服后能引起硫化氫中毒。因此，硫化鈉和硫氫化鈉需要制成釋藥速率不受胃腸道消化液影響的口服緩釋制劑。口服緩釋制劑指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中緩慢地釋放藥物的制劑，緩釋制劑能降低藥物進(jìn)入機(jī)體的吸收速率，與相應(yīng)的普通制劑比較，緩釋制劑減少了普通劑型給藥所呈現(xiàn)血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，使血藥濃度保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi)，給藥頻率至少減少一半或有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效，提高了藥物的安全性。目前常用膜包衣技術(shù)、骨架技術(shù)和滲透泵技術(shù)制備口服緩釋制劑。膜包衣技術(shù)是指通過(guò)包衣膜控制藥物擴(kuò)散到胃腸液的速度，控制和調(diào)節(jié)制劑中藥物的釋放速度，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣，膜包衣技術(shù)是常用的緩釋制劑制備技術(shù)之一，膜包衣是在特定的設(shè)備中按特定的工藝將糖料或其它能成膜的材料涂覆在藥物固體制劑的外表面，使其干燥后成為緊密粘附在表面的一層或數(shù)層不同厚薄、不同彈性的多功能保護(hù)層；骨架技術(shù)是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制或融合技術(shù)等制成片狀、小粒或其他形式的制劑；滲透泵技術(shù)是利用滲透壓差為驅(qū)動(dòng)力并結(jié)合半透膜控制藥物釋放的技術(shù)。本專(zhuān)利技術(shù)利用包衣技術(shù)對(duì)硫化鈉或硫氫化鈉進(jìn)行緩釋處理。作為優(yōu)選，注射劑為粉針劑或注射液。優(yōu)選地，注射劑的注射方式為肌肉注射。本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種硫化氫釋放劑用于制備治療腎臟纖維化疾病藥物的應(yīng)用，硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。該專(zhuān)利技術(shù)以血清(FBS)刺激腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，測(cè)定細(xì)胞增殖和細(xì)胞增殖相關(guān)基因的蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示Na2S抑制了 FBS所致的腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖，抑制了腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的DNA合成和BrdU滲入，并抑制了細(xì)胞增殖相關(guān)基因的蛋白PCNA和c-myc的本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細(xì)胞增殖抑制劑的應(yīng)用，所述硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細(xì)胞增殖抑制劑的應(yīng)用，所述硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。2.一種硫化氫釋放劑作為腎臟成纖維細(xì)胞分化抑制劑的應(yīng)用，所述硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。3.一種硫化氫釋放劑作為MAPK通路的抑制劑，所述硫化氫釋放劑為硫氫化鈉或硫化鈉。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抑制劑，其特征在于，所述硫化氫釋放劑抑制腎臟成纖維細(xì)胞內(nèi)ERK、P38或JNK蛋白磷酸化。5.一種硫化氫釋放劑用于制備治療腎臟纖維化疾病藥物的用途，所述硫化氫釋放劑...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：胡麗芳，宋鍇，劉春風(fēng)，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：蘇州大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：