三甲基硅取代苯并吡喃類化合物及其應用制造技術

本發明專利技術公開了一種具有式（I）、（II）和（III）結構特征的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體或其前藥分子。該類化合物具有優良的抗炎止痛療效，并可以抑制腫瘤細胞的生長，是一類新型的COX-2選擇性抑制劑。本發明專利技術所涉及的化合物及其藥學上可接受的鹽可用于制備抗炎止痛及治療或預防腫瘤的藥物。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于化學醫藥領域，特別是涉及ー種三甲基硅取代苯并吡喃類化合物及其應用。
技術介紹
傳統非留體類抗炎藥(傳統NSAIDs或非選擇性NSAIDs)是主要的治療關節炎的消炎止痛藥物，包括布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生等。這類藥物就象一把“雙刃劍”，一方面有消炎止痛作用；而另一方面，又會引發多種嚴重消化道不良反應及并發癥，如上腹不適、潰瘍、消化道出血、穿孔和腸梗阻等。在美國，1997年死于因傳統非甾體類抗炎藥引起的胃腸道出血的人數約16500人，與艾滋病致死的人數相當，加重了社會和家庭的醫療負擔。所以，尋求ー種既可以保持消炎止痛方面的強大療效，又能夠減少嚴重不良反應發生的抗炎鎮痛藥物，成為全球醫學界的共同關注的問題之一。非留體類抗炎止痛藥物能夠選擇性地抑制C0X-1和C0X-2酶活性，成為研發抗炎止痛藥物的主流。多數學者認為NSAIDs藥理作用和不良反應取決于其分別對C0X-1和C0X-2抑制程度對C0X-1的抑制作用越強，導致消化道、腎等不良反應就越大；而對C0X-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮痛效果就越顯著。昔布類NSAIDs (選擇性C0X-2抑制劑)即在此理論背景下應運而生，代表藥物為塞萊昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)，其主要優勢為胃腸道不良反應少。一般認為選擇性環氧合酶2抑制劑，由于不作用于C0X-1，不影響對胃腸道及腎臟有保護作用的PGI2的合成，胃腸道副作用及腎毒性均比一般非留體抗炎藥小。選擇性C0X-2抑制劑例如塞來昔布對慢性炎癥的療效與NSAIDs相當，但它們的急性鎮痛效果不及布洛芬，并會產生較大的心血管副作用。隨著使用時間的延長，更多不良反應也得到進ー步認識，其中包括對選擇性C0X-2抑制劑對血小板上C0X-1及血栓素A2 (TXA2)無抑制作用導致的心血管不良事件的認識。對COX — 2抑制劑的臨床研究，達成了共識由于化學結構不同，即便是同一類藥，其安全性也是完全不同的；有的COX — 2抑制劑對心血管還有潛在保護作用。對于COX —2選擇性抑制劑來說，最重要的一點是它比傳統非留體抗炎藥物能夠帶來更多的益處，尤其是減少對胃腸道的副作用。因此，C0X-2選擇性抑制劑仍然是抗炎止痛藥物研發的重要方向。苯并吡喃類化合物作為ー類新型的C0X-2選擇性抑制劑，本身具有羧酸基團但并不與C0X-2活性位點的疏水集合帶相互作用。苯并吡喃類的候選藥物是從雙芳基雜環昔布類化合物分化出來的，具有與雙芳基雜環昔布類化合物相同的藥效和選擇性，在神經病理大鼠疼痛模型上表現出能夠降低觸覺上的異常疼 痛。苯并吡喃類化合物不僅證明對炎癥和疼痛治療優于現有的昔布類化合物，而且此類化合物具有潛在的腎臟保留能力，降低了由于化合物內在的結構上以及藥理學和生理學上的性質而引起高血壓的可能性。因此開發此類C0X-2選擇性抑制劑作為抗炎止痛藥物，意義重大。
技術實現思路
基于此，本專利技術的目的是提供ー種C0X-2選擇性抑制劑。具體的技術方案如下具有式(I )、( II)和(III)結構特征的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體或其前藥分子本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有式（I）、（II）和（III）結構特征的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體或其前藥分子：X任選為O或S或NRa；Ra任選自：1）H；2）C1?C3烷基；3）C3?C6環烷基；4）被1或2個鹵素取代的C1?C5烷基；5）芳基；R任選自：1）羧基；2）酰胺基；3)烷磺?；?)烷氧羰基；R1任選自：1)鹵代烷基；2)烷基；3)芳烷基；4）環烷基；R2任選自以下一個或多個基團：1)氫；2)鹵素；3)烷基；4)環己烷5)芳烷基；6)烷氧基；7)芳氧基；8)雜芳氧基；9)芳烷氧基；10）雜芳烷氧基；11）鹵代烷基；12)鹵代烷氧基；13）胺基；14）取代胺基；15）磺酰胺基；16）取代磺酰胺基；17）羰基；18）取代羰基。FDA00002547705000011.jpg

【技術特征摘要】
1.具有式(I)、(II)和(III)結構特征的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體或其前藥分子2.根據權利要求1所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體或其前藥分子，其特征在于， 所述X為O或S ; R選自羧基、C1-C3烷氧羰基； R1選自齒代燒基，環燒基，苯基； R2任選自以下一個或多個基團 1)氫； 2)鹵素; 3)烷基； 4)燒氧基； 5)環己燒； 6)齒代燒基； 7)烷胺基； 8)硝基； 9)烷化磺酰胺基； 10)?；? 11)芳基。3.根據權利要求1所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體或其前藥分子，其特征在于， 所述X為O或S ;R為羧基況為三氟甲基或五氟己基； 所述R2任選自以下一個或多個基團 1)氫； 2)鹵素; 3)甲基，乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環己基； 4)三氟甲基，三氟甲氧基； 5)鹵代烷基； 6)烷化磺酰胺基； 7)甲磺?；? 8)芳?；?； 9)芳基。4.根據權利要求1所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體或其前藥分子，其特征在于， 所述X為O ;R為羧基！R1為三氟甲基； 所述R2任選自以下一個或多個基團 1)氫； 2)鹵素；3)甲基，乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環己基； 4)三氟甲基； 5)甲氧基； 6)齒代燒基； 7)芳基、芳烷基、氟代烷基。5.根據權利要求1所述的具有式(II)結構特征的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體或其前藥分子，其特征在于， 所述X為O ;R為羧基！R1為三氟甲基； 所述R2處于8位并任選自以下基團 1)氫； 2)鹵素。6.根據權利要求1任一項所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體或其前藥分子，其特征在于， 2-三氟甲基-7-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 2-三氟甲基-5-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-氟-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-甲基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-甲氧基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-氯-2-三氟甲基-6-三...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張艷梅，約翰·泰勒，但衛星，涂正超，陸鑫，陳彥，
申請(專利權)人：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院，
類型：發明
國別省市：