本發明專利技術涉及使用具有治療有效性但不影響諸如華法林的抗凝血劑的藥代動力學或藥效學作用的化合物在接受抗凝血劑療法之哺乳動物中治療高血壓和/或預防或治療心力衰竭的方法及藥物組合物。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】在接受抗凝血劑療法的晡乳動物中治療高血壓和/或預防或治療心力衰竭
技術介紹
隨著人口壽命延長，導致心血管風險因子及疾病的發病率增加，以及隨著急性心肌梗塞(MI)后存活增加，患上充血性心力衰竭(CHF)的患者數目擴增。與此同時，已伴隨出現由于急性代償失調心力衰竭(ADHF)而住院的人數增加。僅在美國，心力衰竭(HF)影響570萬美國人，其中每年診斷超過650，000的新病例，同時住院率增加。心力衰竭仍是遠未解決的醫學需要，其年死亡率為約20%。減少死亡率及心血管發病率已藉由在HF中使用RAAS阻斷劑(ACE抑制劑及ARB)及β-阻斷劑而達成。然而，用ACE抑制劑及ARB進行RAAS阻斷的治療益處有限，其可能由以下引起:(a)由于ACE抑制不完全或來源于替代性非ACE路徑的血管收縮素II造成血管收縮素II逸出 '及(b)造成心臟病及后果的神經激素及其他機制。本文揭示的化合物及藥物組合物包括適用于治療高血壓和/或心力衰竭的新穎藥物候選者。該等化合物或藥物組合物先前已揭示于W02007/056546、W02009/061713、美國專利申請公開案第20090156585號及美國專利第7，468，390號中，該等案件以引用的方式并入本文中。患有心力衰竭的患者亦常接受抗凝血劑療法。華法林(warfarin)為治療窗狹窄的抗凝血劑。已知華法林導致 皮膚及其他組織出血及壞死。偶爾報導的不良反應包括:超敏/變態反應(包括過敏反應)、全身性膽固醇微栓塞、紫色腳趾綜合征、皮炎(包括大皰疹、瘙癢、皮疹、蕁麻疹、水腫)、肝炎、膽汁郁滯性肝損傷、黃疸、肝酶升高、低血壓、血管炎、貧血、蒼白、發熱、絞痛綜合征、胸痛、腹痛(包括腹部絞痛(cramping))、胃腸積氣/氣脹、惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、嗜睡、不適感、無力、疼痛、頭痛、眩暈、意識喪失、暈厥、昏迷、味覺倒錯、禿發、畏寒，及感覺異常(包括感覺寒冷及寒戰)。華法林與其他藥物之間存在較高的藥物相互作用的可能性。因此，考慮到與華法林藥代動力學及藥效學概況改變有關的風險導致過量出血或抗凝血劑活性降低，通常禁忌華法林共同給藥或在接受華法林或其他抗凝血劑療法的患者中可能需要劑量調整。在接受抗凝血劑療法的患者中需要仔細監測的狀況包括出血及壞死、或存在有出血、壞死和/或壞疽的風險增加的任何易感性狀況、肝素誘發的血小板減少癥、深靜脈栓塞、彌漫性血管內凝血(DIC)、血凝過快、泌乳、中度至重度肝或腎機能不全、傳染病、腸內菌叢紊亂、可造成內部出血的創傷、手術、中度至重度高血壓、蛋白C缺陷介導的抗凝血反應及雜項病狀，如真性紅血球增多癥、血管炎及重度糖尿病。在此等狀況中指示嚴格監控華法林的使用，以預防不良后果。仍需要用于在接受抗凝血劑治療的人員中治療高血壓和/或預防或治療心力衰竭的方法及藥物組合物，其不影響華法林治療從而避免在接受用華法林進行的抗凝血劑治療的個體中出現不良事件。
技術實現思路
本專利技術涉及一種在接受抗凝血劑治療的哺乳動物中治療高血壓和/或預防或治療心力衰竭的方法，其包含向該哺乳動物給予:a)藥物組合物，其包含治療有效量的下式化合物:[(A1) (A2)] (C)y -XH2O (I)其中A1為呈陰離子形式的S-N-戊?；?N- {[2’ - (1H-四唑_5_基)-聯苯_4_基]-甲基}-纟顏氨酸；A2為呈陰離子形式的(2R，4S) -5-聯苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸乙酯；(Cat)為陽離子；y 為 I 至 3;且X 為 O 至 3 ;或b)藥物組合物，其包含治療有效量的(i)纟顏沙坦(valsartan)或其藥學上可接受的鹽；及(^0-(3-羧基-1-氧代丙基)-(45)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-21 -甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-聯苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其藥學上可接受的鹽。 較佳地，哺乳動物為人類。亦較佳的式⑴化合物為[3_((1S，3R)-1_聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸_(S)-3’_甲基_2’-(戊?；鵾2’’-(四唑-5-酸)聯苯_4’ -基甲基}氨基)丁酸]三鈉2.5水合物?？鼓獎┲委熭^佳包含給予華法林或其藥學上可接受的鹽?？山逵杀緦＠夹g治療的心力衰竭包括充血性心力衰竭、左心衰竭、右心衰竭、慢性心力衰竭、末期心力衰竭、急性心力衰竭、急性代償失調心力衰竭、射血分數減少的心力衰竭、射血分數正常的心力衰竭，及與肺高血壓有關的原發性或繼發性心力衰竭。本專利技術提供式(I)化合物在人類個體中有效誘發至少一個生理事件，包括血管擴張、多尿、鈉尿及其組合。本專利技術提供治療有效量的式(I)化合物在人類個體中有效抑制一或多種生理機制，包括血管收縮、再調節、肥大、過度增殖、水腫，及其組合。本專利技術可包括先前已患有心肌梗塞或心臟增大的人。本專利技術可包括患有或罹患動脈粥樣硬化或高血壓的人。在另一實施方式中，本專利技術涉及在接受抗凝血劑治療的哺乳動物中用于治療高血壓和/或預防或治療心力衰竭的藥物組合物，其包含:a)治療有效量的下式化合物:[ (A1) (A2) ] (C) y.X H2O(I)其中A1為呈陰離子形式的S-N-戊?；?N- {[2’ - (1H-四唑_5_基)-聯苯_4_基]-甲基}-纟顏氨酸；A2為呈陰離子形式的(2R，4S) -5-聯苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸乙酯；(Cat)為陽離子；y 為 I 至 3 ;且X 為 O 至 3 ;或b)治療有效量的(i)纈沙坦或其藥學上可接受的鹽；及(^0-(3-羧基-1-氧代丙基)-(45)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-21 -甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-聯苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其藥學上可接受的鹽。較佳地，式(I)化合物或化合物(i)/(ii)與一或多種藥學上可接受的載劑組合?！じ綀D簡要說明附圖說明圖1a:藥物-藥物相互作用(DDI)研究，其展示在存在及不存在LCZ696 (化合物L)的情況下R-華法林的算術平均穩態濃度_時間曲線(+/_標準偏差SD)。圖1a展不在R-華法林與LCZ696之間無藥代動力學相互作用。圖1b =DDI研究，其展示在存在及不存在LCZ696的情況下S-華法林的算術平均穩態濃度-時間曲線(+/_標準偏差)。圖1b展示在S-華法林與LCZ696之間無藥代動力學相互作用。圖2:在存在及不存在(安慰劑)LCZ696的情況下在華法林(外消旋)給藥后的凝血酶原時間(PT)的平均值及標準偏差(以秒(sec)計)。圖2展示如由凝血酶原時間所指示，華法林與LCZ696之間無相互作用。圖3:在華法林(外消旋)給藥后的國際標準化比值(INR)的平均值及標準偏差(SD)。圖3展示如由INR所指示，華法林與LCZ696之間無相互作用。專利技術詳述本專利技術基于以下令人驚訝且出乎意料的發現:在接受用華法林進行的抗凝血劑療法的人類個體中，可有效治療諸如心力衰竭或高血壓的心血管疾病或病狀的某些藥物(亦即LCZ696)不影響抗凝血藥物(亦即華法林)的藥代動力學(PK)或藥效學(PD)概況。因此，本專利技術涵蓋用于在接受華法林或其他抗凝血劑療法的哺乳動物(亦即人類)中治療高血壓和/或預防/延遲心力衰竭發本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.08.24 US 61/376,4171.一種在接受抗凝血劑治療的哺乳動物中治療高血壓和/或預防或治療心力衰竭的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物a)包含治療有效量的下式化合物的藥物組合物:[(A1) (A2)] (C)y.X H2O (I) 其中 A1為呈陰離子形式的S-N-戊?；?N-{[2’-(IH-四唑-5-基)-聯苯-4-基]-甲基}-纈氨酸； A2為呈陰離子形式的(2R，4S) -5-聯苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)~2~甲基-戊酸乙酯； (Cat)為陽離子； y為I至3 ;且 X為O至3 ; 或 b)包含治療有效量的下述化合物的藥物組合物: (i)纈沙坦或其藥學上可接受的鹽； (ii)N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或(2R, 4S) -5-聯苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其藥學上可接受的鹽；及 (iii)藥學上可接受的載劑。2.如權利要求1所述的方法，其中所述哺乳動物為人。3.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中該式(I)化合物為[3-((lS，3R)-l-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨甲酰基)丙酸_(S)_3’ -甲基-2’ -(戊酰基{2’’_(四唑-5-酸)聯苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三鈉2.5水合物。4.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述抗凝血劑治療包括給予華法林或其藥學上可接受的鹽。5.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述心力衰竭為充血性心力衰竭、左心衰竭、右心衰竭、慢性心力衰竭、末期心力衰竭、急性心力衰竭、急性代償失調心力衰竭、射血分數減少的心力衰竭或射血分數正常的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：D·阿爾布雷克特，P·錢德拉，S·戈特弗雷森，P·霍爾丹，M·萊夫科維茨，
申請(專利權)人：諾華有限公司，
類型：
國別省市：
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