本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種蟾毒靈脂質(zhì)體，其特征在于該脂質(zhì)體由脂質(zhì)體雙分子層和蟾毒靈組成，其中脂質(zhì)體雙分子層中包含磷脂、甾醇和PEG修飾物。本發(fā)明專利技術(shù)所述的蟾毒靈脂質(zhì)體可通過薄膜法、注入法或凍融法制備得到，較蟾毒靈單體藥物具有更強的抗癌作用和更低的毒副作用，可用于癌癥包括肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、食管癌、胃癌或白血病的治療。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
:本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，涉及ー種蟾毒靈脂質(zhì)體及其制備方法，用于腫瘤，特別是肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌或白血病的治療。
技術(shù)介紹
癌癥是全球發(fā)病率最高的疾病之一。WHO數(shù)據(jù)顯示，僅2008年癌癥病死人數(shù)就高達7.6億，其中60%來自低收入或中等收入國家，且該數(shù)字在未來將繼續(xù)增加。在超過200種癌癥中，乳腺癌、肺癌、腸癌及胰腺癌患者數(shù)占所有新增病例的54 %。目前，癌癥的治療方法根據(jù)癌癥的類型及階段，主要包括手術(shù)、放療、化療及以上方法聯(lián)合運用等。其中，臨床化療藥物種類較多，作用機制主要為針對腫瘤細胞快速分裂的特性殺死細胞。因此藥物在殺死快速分裂的癌細胞時，也能殺死其它正常的快速分裂的細胞，如骨髄、消化道及毛囊中的細胞，產(chǎn)生了嚴(yán)重的副作用，損傷了正常組織。據(jù)此，亟需研發(fā)毒副作用小、抗腫瘤療效高的新型治療藥物。提高藥物對腫瘤的選擇性，減少其在正常組織的分布是抗腫瘤新藥研發(fā)的主要策略。蟾毒靈(3 3，14_ ニ羥-5 0，20(22)_蟾蜍ニ烯羥基內(nèi)酷，5 0，20(22)_蟾蜍ニ烯羥基內(nèi)酯-3 0，14-ニ醇)是中藥蟾酥的主要抗腫瘤成分，是中華大蟾蜍或黑框蟾蜍的耳后腺分泌的白色漿液，可從蟾酥中提取。還可根據(jù)專利US 3134772和US 3687944進行人工合成。蟾毒靈是ー種類地高辛的免疫活`性成分，顯示出各種生物活性，如強心、麻酔和刺激血管等。自1994年蟾毒靈抗腫瘤作用發(fā)現(xiàn)至今(Numazawa S, et al.J Cell Physiol,1994,160(1):113-20),已進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)其具有廣譜抗腫瘤作用。此外，蟾毒靈與其他化療藥物聯(lián)用，如索拉菲尼等，對腫瘤細胞顯示出化療增敏作用(Gao Y，et al.MolBiol Rep.2012,39(2) =1683-9) 0近年來，更多的研究發(fā)現(xiàn)蟾毒靈可誘導(dǎo)細胞凋亡從而抑制多種癌細胞的増殖，如肝癌、骨瘤、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巣癌、胃癌、前列腺癌及白血病細胞等(Han KQ, et al.World J Gastroenterol.2007,13 (24):3374-9 ;Amano Y,et al.J Steroid Biochem Mol Biol.2009,114(3-5):144-51 ;Li D, etal.AnticancerDrugs.2009,20(1):59-64 ；Yu CH, et al.Cancer Sc1.2008，99 (12):2467-76 ;Takai N，etal.1nt J Mol Med.2008,21(5):637-43 ;Yeh JY, et al.Prostate.2003,54(2):112-24;Yin JQ, et al.Acta Pharmacol Sin.2007,28 (5):712-20 ;Zhu Z et al.1nt.J.Mol.Sc1.1nt J Mol Sc1.2012，13(2):2025-35 ;Xie CM, et al.Free Radic Biol Med.2011，51 (7):1365-75)。蟾毒靈可通過激活細胞死亡受體及線粒體通路觸發(fā)癌細胞凋亡(Sun L,et al.Evid Based Complement AlternatMed.Epub 2011 Jun 18)。這些研究提不蟾毒靈可作為化療藥物用于癌癥的治療。然而，蟾毒靈由于毒性大、水溶性差、半衰期短、治療窗窄，毒性劑量與治療劑量接近等問題，嚴(yán)重制約了其臨床應(yīng)用(Gong LL et al.Food andDrug.2007,9(10):51-3)。此外，由于其在體內(nèi)的廣泛分布，更引起了其它臨床副作用，如血管刺激性、過敏性休克、高熱、竇性心動過緩等(Dasgupta A,et al.Life Sc1.1998,63(9):781-8 ；Bick RJ, et al.Life Sc1.2002，72(6):699-709 ；Kostakis C，Byard RW.ForensicSci Int.2009,188:el_e5)。目前，將蟾酥溶于生理鹽水制得的華蟾素注射液已在中國用于臨床癌癥的治療。已有報道吉西他濱一奧沙利鉬與華蟾素合用可增強晚期膽囊癌病人的化療作用(Qin TJ,et al.World JGastroenterol.2008,14(33):5210-6)。另有研究顯示，對肝癌及胰腺癌病人使用8倍于標(biāo)準(zhǔn)劑量(20ml/m2/或20 25ml/人/天，含蟾毒靈14.3±0.03ng/ml)的華蟾素注射液未產(chǎn)生明顯毒性(Meng Z.et al.Cancer.2009，115 (22):5309-18)，這意味著成年病人每天耐受的蟾毒靈有效治療劑量可高達2.g。但是，華蟾素注射液是蟾酥中生物堿的混合物溶液，并且因為蟾毒靈水溶性較差，含有的蟾毒靈含量很低。因此，研發(fā)延長蟾毒靈在腫瘤病灶內(nèi)持續(xù)時間、提高腫瘤靶向性、減少毒副作用的新劑型十分必要。脂質(zhì)體是一種內(nèi)水相的封閉的磷脂雙分子結(jié)構(gòu)，我們使用脂質(zhì)體作為蟾毒靈的藥物載體，可通過磷脂膜裝載蟾毒靈解決其水溶性差的問題。此外，用PEG修飾的脂質(zhì)體可將蟾毒靈被動靶向至腫瘤部位，減小其毒副作用。近20年來，脂質(zhì)體已經(jīng)被廣泛用于包載抗腫瘤藥物。已有多種用于臨床或即將用于臨床的抗腫瘤脂質(zhì)體藥物，如阿霉素脂質(zhì)體(Doxil/Caelyx分別由Alza/Johnsonand Johnson在美國或Schering-Plough在其他國家銷售)、柔紅霉素脂質(zhì)體(DaunoXome,Gilead)、阿糖胞苷脂質(zhì)體(DepoCyte, Skye Pharma/Enzon/Mundipharma 出品)、順鉬脂質(zhì)體(Lipoplatin，Regulon出品)，其中阿糖胞苷脂質(zhì)體可用于治療腦膜淋巴瘤。脂質(zhì)體可通過磷脂膜結(jié)構(gòu)提高水溶性差的抗癌藥物的溶解度，通過PEG修飾實現(xiàn)腫瘤的被動靶向及通過結(jié)合載體實現(xiàn)腫瘤的主動靶向。傳統(tǒng)的脂質(zhì)體，是通過磷脂分散在水相中形成的，因此兩親性及脂溶性藥物可插入脂質(zhì)體的磷脂膜結(jié)構(gòu)中，而親水性藥物則是直接包入脂質(zhì)體的內(nèi)部水相。脂質(zhì)體載體對所包含藥物的藥代動力學(xué)、組織分布及毒副作用都產(chǎn)生較大的影響。如，臨床實驗證明在保持抗腫瘤活性的同時使用阿霉素脂質(zhì)體比阿霉素單體的毒性作用明顯減小(SafraT.0ncologist.2003,8Suppl 2:17-24)。但由于脂質(zhì)體可被巨噬細胞快速捕獲，給藥后其在體內(nèi)的停留時間只有幾小吋。為了提高脂質(zhì)體在體內(nèi)循環(huán)的半衰期，可將糖脂或親水性聚合物如PEG應(yīng)用于脂質(zhì)體。將生物相容性的聚合物PEG結(jié)合在脂質(zhì)體上，使其具有保護性的親水的表面，被稱為“ニ代脂質(zhì)體”或“隱形脂質(zhì)體”。PEG在脂質(zhì)體表面形成了位阻效應(yīng)，可阻礙調(diào)理素及血漿蛋白的吸附，減少巨噬細胞受體與磷脂膜上磷酸基團的結(jié)合，從而延遲其在血液循環(huán)中的保留時間。此外，通過化學(xué)修飾磷脂基團或者結(jié)合蛋白、多肽或其他大分子在脂質(zhì)體表面，可改變脂質(zhì)體的藥代動力學(xué)屬性。PEG脂質(zhì)體結(jié)合載體如小分子、肽類或單克隆抗體已廣泛的用于腫瘤治療，如結(jié)合葉酸的柔紅霉素和阿霉素脂質(zhì)體(Pan XQ, Lee RJ.AnticancerRe本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種蟾毒靈脂質(zhì)體，其特征在于：由脂質(zhì)體雙分子層和蟾毒靈組成，其中脂質(zhì)體雙分子層中包含磷脂、甾醇和PEG修飾物。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種蟾毒靈脂質(zhì)體，其特征在干:由脂質(zhì)體雙分子層和蟾毒靈組成，其中脂質(zhì)體雙分子層中包含磷脂、留醇和PEG修飾物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蟾毒靈脂質(zhì)體，其特征在于:所用的磷脂選自卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰こ醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、ニ棕櫚酰磷脂酰膽堿、ニ棕櫚酰磷脂酰こ醇胺、ニ硬脂酰磷脂酰膽堿或上述ー種或多種的混合物，且其含量占脂質(zhì)體雙分子層總重量的20 80%。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蟾毒靈脂質(zhì)體，其特征在于:磷脂選自卵磷脂、磷脂酰膽堿或ニ硬脂酰磷脂酰膽堿。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蟾毒靈脂質(zhì)體，其特征在于:所用的留醇選自膽固醇、表膽甾醇、麥角固醇，豆留醇或膽固醇的PEG修飾物，且其含量占脂質(zhì)體雙分子層總重量的10 30%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蟾毒靈脂質(zhì)體，其特征在于:所用的PEG修飾物選自PEG-磷脂酰こ醇胺、mPEG-磷脂酰こ醇胺，DSPE-PEG或上述ー種或多種的混合物，且其含量占脂質(zhì)體雙分子層總重量的2 50%。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蟾毒靈脂質(zhì)體，其特征在于:脂質(zhì)體雙分子層和蟾毒靈的重量比為(5 20): I。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蟾毒靈脂質(zhì)體，其特征在干:由薄膜法、注入法、凍融法中任ー種方法制備。8.根據(jù)權(quán)...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：曹蔚，王四旺，李瑛，謝艷華，楊倩，
申請(專利權(quán))人：中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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