在此提供了與TrkB受體活化有關(guān)的化合物和方法。這些方法包括將一種具有改性黃酮或雜環(huán)的7,8-二羥基黃酮衍生物給予一位對(duì)其有需要的受試者。提供了用于處理包括神經(jīng)病癥、神經(jīng)精神病癥以及代謝病癥（例如肥胖）的病癥的方法和化合物。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】
本披露提供了適用于部分上受BDNF信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控的病癥和病況的神經(jīng)保護(hù)或處理的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)受體TrkB的選擇性活化的化合物和方法。這包括但不限于神經(jīng)和神經(jīng)精神病癥如抑郁、焦慮，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以及代謝病癥如肥胖。
技術(shù)介紹
神經(jīng)和神經(jīng)精神病癥，舉幾個(gè)例子如抑郁、焦慮、肌萎縮側(cè)索硬化，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，每年折磨數(shù)百萬(wàn)人，導(dǎo)致包括體重變化、體能下降、頭痛、消化問(wèn)題、慢性疼痛、癱瘓以及在某些情況下死亡的許多癥狀。被提出作為用于神經(jīng)和神經(jīng)精神病癥的一種處理方法的一類(lèi)生長(zhǎng)因子是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素(neurotrophin)類(lèi)，它們包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)。BDNF被認(rèn)為對(duì)多種神經(jīng)元集群具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性作用，這些神經(jīng)元集群包括感覺(jué)神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元以及基底前腦膽堿能神經(jīng)元，這些神經(jīng)元涉及數(shù)種神經(jīng)和神經(jīng)精神病癥。臨床前證據(jù)表明BDNF可能適用作用于多種神經(jīng)和神經(jīng)精神病癥的一種治療劑；然而，這種肽的體內(nèi)不穩(wěn)定性和其無(wú)法有效穿過(guò)血腦屏障限制了它的有用性。因?yàn)檫@類(lèi)被提出的BDNF療法沒(méi)有在臨床試驗(yàn)中顯示非常成功，焦點(diǎn)已經(jīng)被轉(zhuǎn)移到活化已知的BDNF標(biāo)靶的方法上。一種這樣的標(biāo)靶是TrkB受體酪氨酸激酶-也被叫做BDNF/NT-3 生長(zhǎng)因子受體或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸激酶2型受體，即在人體內(nèi)由NTRK2基因編碼的一種蛋白質(zhì)-它充當(dāng)負(fù)責(zé)接收BDNF信號(hào)并起始在一種細(xì)胞反應(yīng)中達(dá)到頂點(diǎn)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的跨膜蛋白受體。BDNF結(jié)合于TrkB觸發(fā)其通過(guò)酪氨酸殘基在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的構(gòu)象變化和自磷酸化作用而發(fā)生二聚，導(dǎo)致活化三個(gè)主要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，這三個(gè)途徑涉及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)以及磷脂酶C-gl (PLC-gl)。在小鼠中TrkB受體的失活模仿在對(duì)于一種突變BDNF等位基因?yàn)殡s合性的小鼠中觀察到的行為缺陷，包括與抑郁、以及嚴(yán)重的攝食過(guò)量和肥胖一致的行為缺陷。這和其他研究證據(jù)支持了一種模型，借此BDNF途徑的TrkB介導(dǎo)的活化是海馬中升高的神經(jīng)發(fā)生作用所要求的，這種升高的神經(jīng)發(fā)生是抗抑郁處理的功效的一種可能的潛在機(jī)制。因此，能夠活化TrkB的分子是作為用于多種神經(jīng)、神經(jīng)精神以及代謝病癥的治療劑的有吸引力的候選者。小分子7，8- 二羥基黃酮已經(jīng)被鑒定為能夠結(jié)合TrkB受體并觸發(fā)TrkB受體的活化。這種化合物在被以腹膜內(nèi)注射時(shí)對(duì)小鼠施以神經(jīng)保護(hù)作用，表明7，8-二羥基黃酮能夠橫越血腦屏障。某些化合物進(jìn)一步在(Jang等人，2010;PCT申請(qǐng)案號(hào)US2009/051535 ;US2009/051966)中被描述。因此，需要鑒定改進(jìn)的二羥基黃酮類(lèi)似物，它們擁有用于處理神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素源性病癥的TrkB激動(dòng)能力。概述本披露涉及7，8- 二羥基黃酮化合物、衍生物、取代形式、藥用組合物以及用于處理TrkB相關(guān)病癥的方法。這類(lèi)病癥包括神經(jīng)病癥、神經(jīng)精神病癥(例如焦慮或抑郁)以及代謝病癥(例如肥胖)。這些方法包括向診斷出這類(lèi)病癥或病況、處于這類(lèi)病癥或病況的危險(xiǎn)中或者表現(xiàn)出這類(lèi)病癥或病況的癥狀的受試者給予具有改性的黃酮環(huán)的如在此描述的一種7，8- 二羥基黃酮衍生物。提供了能夠用于在此描述的方法中的化合物。這些化合物可以具有以下化學(xué)式I:權(quán)利要求1.一種具有化學(xué)式I的藥用組合物:2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2是鹵素。3.如權(quán)要求I所述的組合物，其中R3是鹵素。4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2是鹵素，并且R3是H。5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R3是鹵素，并且R2是H。6.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中B是獨(dú)立地選自苯胺、二甲基苯胺、N-雙-(三氟甲基)苯胺、二甲基苯胺或苯基嗎啉。7.一種具有化學(xué)式A的化合物，8.如權(quán)要求7所述的組合物，其中R4和R5的至少一個(gè)是鹵素。9.如權(quán)利要求1所述的組合 物，其中該化合物是選自: 7，8，2，-三羥基黃酮， 7，8，3，-三羥基黃酮， 7，3’ - 二羥基黃酮， 5，7,8-三羥基黃酮， 3，7-二羥基黃酮， 3，7，8，2’ -四羥基黃酮或它們的鹽類(lèi)。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該化合物是選自: 2- (3- ( 二甲氨基)苯基)-7,8- 二羥基-4H-色烯-4-酮， 2-(4-(雙(三氟甲基)氨基)苯基)-7，8_ 二羥基-4H-色烯-4-酮， 5-氟-7，8- 二羥基-2-苯基-4H-色烯-4-酮， 2-(4- ( 二甲氨基)苯基)-5-氟-7，8- 二羥基-4H-色烯-4-酮， 3-氟-7，8-二羥基-2-苯基-4H-色烯-4-酮， 2- (4- ( 二甲氨基)苯基)-3-氟-7，8- 二羥基-4H-色烯-4-酮，以及 7，8- 二羥基-3-甲氧基-2-苯基-4H-色烯-4-酮， 8-(4-( 二甲氨基)苯基)色烯并咪唑-6(3H)_酮； 8- (4- ( 二甲氨基)苯基)-7-氟色烯并咪唑-6 (3H)-酮； 或它們的鹽類(lèi)。11.一種包含權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)所述的化合物和一種賦形劑的藥用組合物，其中該賦形劑選自一種涂料、粘合劑、鹽、抗粘劑、稀釋劑以及填料。12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中該藥用組合物是呈片劑、膠囊或注射溶液的形式。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中該藥用組合物包含一種第二種治療劑。14.一種處理或預(yù)防TrkB相關(guān)疾病或病況的方法,該方法包括向診斷出一種TrkB相關(guān)疾病或病況、表現(xiàn)出其癥狀或處于其危險(xiǎn)中的受試者給予權(quán)利要求11所述的組合物。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該TrkB相關(guān)疾病或病況是一種神經(jīng)性疾病或病況。16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該TrkB相關(guān)疾病或病況是抑郁、焦慮、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、亨廷頓氏病、雷特綜合征、癲癇、帕金森氏病、癡呆、糖尿病性神經(jīng)病變、周?chē)窠?jīng)病變以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該組合物與一種第二種治療劑聯(lián)合給藥。18.如權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于處理或預(yù)防TrkB相關(guān)疾病或病況的藥物中的用 途。全文摘要在此提供了與TrkB受體活化有關(guān)的化合物和方法。這些方法包括將一種具有改性黃酮或雜環(huán)的7,8-二羥基黃酮衍生物給予一位對(duì)其有需要的受試者。提供了用于處理包括神經(jīng)病癥、神經(jīng)精神病癥以及代謝病癥(例如肥胖)的病癥的方法和化合物。文檔編號(hào)A61K31/352GK103108633SQ201180027364 公開(kāi)日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月9日專(zhuān)利技術(shù)者葉克強(qiáng) 申請(qǐng)人:愛(ài)默蕾大學(xué)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有化學(xué)式I的藥用組合物：化學(xué)式I或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中B是取代的或未取代的C3?C12芳基或取代的或未取代的C3?C12雜芳基；R1是獨(dú)立地選自O(shè)H或H，或其中兩個(gè)R1可以一起形成一個(gè)咪唑啉環(huán)；R2是獨(dú)立地選自?OCH3、H或鹵素；并且R3是獨(dú)立地選自?OCH3、H或鹵素。FDA00002513913700011.jpg
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：葉克強(qiáng)，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：愛(ài)默蕾大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó);US
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