曲克蘆丁的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種合成高含量曲克蘆丁的方法。由環(huán)氧乙烷對蘆丁黃酮骨架上的酚羥基進行羥乙基化反應，在堿性水或者水醇混合溶劑中進行。反應分兩個階段進行，第一個階段生成主要以二羥乙基蘆丁和曲克蘆丁(三羥乙基化蘆丁)的產(chǎn)物，第二個階段加入硼砂作為配位催化劑保護C5-OH，有效的減少了“過度”反應的產(chǎn)物四羥乙基化蘆丁的生成比例，實現(xiàn)了較高含量的3′，4′，7-三-β-羥乙基蘆丁的制備，經(jīng)過純化以后純度能夠達到90％以上，收率達到70％以上。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及化學制藥領域，具體地說，本專利技術(shù)涉及一種高含量3'，4'，7-三-β -羥乙基蘆丁即。
技術(shù)介紹
曲克蘆丁(TiOxerutin)，化學成分3'，4'，7_三-β -羥乙基蘆丁，維生素P4，CAS No:7085-55-4，默克公司編號:12:9920。能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同時能對抗5 —經(jīng)色胺、緩激膚引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗死前綜合征、動脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。由于其在心腦血管系統(tǒng)確切的療效和低廉的價格，在臨床中廣為接受并大量應用。曲克蘆丁的制劑根據(jù)給藥途徑分為兩種即口服劑(片劑，膠囊等)和注射劑，對應的曲克蘆丁原料藥分為口服級和注射級。藥物維腦路通是一個混合物，其中以曲克蘆丁為主要成分。曲克蘆丁是結(jié)構(gòu)確切的單體化合物，名稱是3'，4'，7_三-β-羥乙基蘆丁(為敘述簡潔，本說明書以下的羥乙基指的都是β_羥乙基)，其結(jié)構(gòu)和黃酮分子骨架的編號見附圖。該化合物到目前的技術(shù)水平，顯然最經(jīng)濟的制備方法是以天然產(chǎn)物蘆丁為原料，選擇性的對蘆丁 3'，4'，7三個位置的酚羥基進行β_羥乙基化。蘆丁分子中有十個羥基，其中蕓香糖結(jié)構(gòu)有六個醇羥基，蘆丁黃酮骨架上有3'，4'，5，7四個酚羥基。如果以環(huán)氧乙烷(EO)為蘆丁的羥乙基化試齊U，在弱堿性條件(通常ρΗ< 12)催化反應，根據(jù)反應機理，這十個羥基因氫的酸性而電離生成的烷氧基負離子對環(huán)氧乙烷進行親核進攻，氫酸性強的羥基形成烷氧負離子的幾率更高，從而使得羥基被羥乙基化的選擇性主要取決于該十個羥基上氫的酸性一盡管本領域的技術(shù)人員也必然認識到在化學反應中位阻效應也是影響分子中位置選擇性的一個重要因素，但顯而易見的 是，由于蘆丁分子中醇羥基的酸性與酚羥基的酸性相差甚遠，使得位阻效應對醇/酚羥基活性的影響變得可以忽略不計，也就是說，在弱堿性的條件下，羥乙基化主要發(fā)生在酚羥基上。隨之而來的問題就是為了制備3'，4'，7-0Η三個酚羥基被高選擇性的羥乙基化，而盡可能減少5-0Η的反應產(chǎn)物。對類似蘆丁分子的黃酮結(jié)構(gòu)無論是實驗驗證還是理論分析(尤其高可靠性的計算化學的應用)都可以得出結(jié)論:4'，7-0Η酸性最強，在堿性條件下反應活性最大；3' -OH次之，5-0Η活性最差，欲制備高含量的3'，4'，7-三羥乙基蘆丁可以推測在反應過程中存在最佳的反應條件:合適的pH、反應溫度、EO用量、合適的反應時間，讓反應盡可能的多生成3'，4'，7酚羥基的三羥乙基產(chǎn)物，減少或者力圖避免“過度”的四羥乙基產(chǎn)物(3'，4'，5，7四個羥基都被羥乙基化)，當然也要減少“欠火候”的單、雙羥乙基化產(chǎn)物。正如前面所述，羥乙基化反應的活性受烷氧基負離子的量控制，由于5-0H與C4 = O形成了分子內(nèi)氫鍵，導致5-0H酸性降低、活性下降。盡管其酸性與另外三個羥基相差不太大，但畢竟為減少過度反應產(chǎn)物提供了基礎。以下一些文獻都涉及了通過選擇一個較佳的PH環(huán)境來盡可能的實現(xiàn)反應過程中3'，4'，7-0H的優(yōu)選性。①唐精橋等，曲克蘆丁的制備及結(jié)構(gòu)鑒定，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996,27(7):291文章描述的方法，使用61g蘆丁，3g吡啶，33g環(huán)氧乙烷在高壓釜中70°C，2h的一鍋法，隨后加入2g活性炭，回流，冷卻，抽濾，冷甲醇洗滌，甲醇重結(jié)晶，收率62 %，純度98 %。依據(jù)文章的方法進行放大生產(chǎn)到原料蘆丁 IOkg以上級別收率和純度難以重復，粗產(chǎn)物純度難以超過70%，純化后收率較低。②王厚全等，三羥乙基蘆丁對照品的制備，中國藥學雜志，2004，39(7):548-549 ;@CN1196709C或US6855697 CN1056850C⑤劉躍金等，中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，2006,4(7):577-578 ; US3420815 ⑦李玉山，應用化工，2008，37 (8):1060 ;⑧張曉光等，中國制藥信息，1999，15(3):20-22 ;⑨中國專利ZL200610065718 一種高含量曲克蘆丁藥物的制備方法這些文獻中同時探索的反應條件配合了合適的反應溫度、反應時間、物料配比和純化方法。合適的反應溫度在70-90°C。如上專利中利用蘆丁分子中四個羥基C7 C4, >C3, > C5的酸性差別，控制反應液的pH使酸性偏大的3'，4'，7三個羥基處于高電離比例的狀態(tài)，酸性小的5羥基電離比例小實現(xiàn)環(huán)氧乙烷對前三者的大比例的選擇性。然而，由于蘆丁分子上的這四個羥基的酸性差異很小，靠控制反應液的PH值并不能實現(xiàn)令人滿意的位置選擇性，從而導致反應產(chǎn)物來自蘆丁羥乙基化的雜質(zhì)包括一、二、三和四羥乙基取代的蘆丁。從數(shù)學概率角度可以判斷出這些羥乙基蘆丁衍生物除曲可蘆丁以外的雜質(zhì)包含14種(一取代4種，二取代6種，三取代3種，四取代I種)，由于結(jié)構(gòu)與曲克蘆丁的相似性，給純化帶來麻煩，提高純度比較困難。一些國家的標準要求注射級原料藥含量大于80%，口服級要求含量大于60%。當然這些國家標準是兼顧藥效和原料藥制備技術(shù)上的可行性做出的妥協(xié)。實踐中也正是由于曲克蘆丁的純度問題導致曲克蘆丁注射劑副作用高發(fā)。如果制藥企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品純度能夠確保高于85%甚至達到90%以上，顯然不僅能夠提高藥物的安全性更能夠顯著降低原料消耗、提高產(chǎn)品的價值。專利技術(shù)人經(jīng)過查詢資料、模擬計算蘆丁分子中四個酚羥基PKa估算它們的數(shù)值如下:C7 ^ C4, = 6.8 ；C3, = 8.0 ；C5 = 8.2。根據(jù)四個酚羥基的PKa值，仔細分析現(xiàn)有技術(shù)的不足:因為四個羥基相似的酸性靠調(diào)節(jié)pH來力圖實現(xiàn)C5-OH與另外三個羥基的選擇性，使工業(yè)生產(chǎn)控制精準的反應條件變得困難，反應獲得的產(chǎn)物的純度一般不容易達到90%以上，所得產(chǎn)物要靠繁復的后處理來提高純度。靠挖掘利用C5-OH與另三個羥基酸性的差異難以達到滿意效果。1972年美國專利US4153788(或相當于法國專利FR-A-2267327)提出了一種單羥乙基蘆丁一7-β-羥乙基蘆丁的制備技術(shù):利用硼砂將C3,，C4,的酚羥基共平面結(jié)構(gòu)與硼酸或者硼砂形成配位產(chǎn)物；C4 = O和C5羥基也可以與硼砂形成配合物。利用配位保護的方法將除C7以外的三個酚羥基進行保護，實現(xiàn)對C7-OH的高選擇性。該專利指出，反應采用50°C以下進行24小時，不能采用羥乙基化反應常規(guī)的80-90°C。如果反應溫度過高將導致硼砂配合物分解，降低配位反應的保護效果。從該專利的數(shù)據(jù)看，不知道是否能夠找得到一個合適的溫度用來實現(xiàn)硼原子C4 = 0..K5-0H、C3, B…C4, -OH形成的配合物中酚羥基羥乙基化反應的選擇性
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提出一種能夠在反應過程中實現(xiàn)高選擇性的制備曲克蘆丁的方案，實現(xiàn)有效減少“過度”反應產(chǎn)物四羥乙基蘆丁的生成，同時能夠減少一、二羥乙基產(chǎn)物的生成。一、二羥乙基的產(chǎn)物主要是因為EO與蘆丁反應不充分而造成的。前述
技術(shù)介紹
中以控制pH為核心的方案，欲降低一、二取代產(chǎn)物的比例，必須同時或者單獨采用以下方法:延長反應時間、提高反應溫度，提高EO的使用量、提高催化劑堿的使用量本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種合成高含量曲克蘆丁的方法，其特征在于，以蘆丁和環(huán)氧乙烷分兩個階段進行反應：a.第一階段反應在堿性水或者水醇混合溶劑條件下進行，取反應液分析使得一羥乙基與四羥乙基產(chǎn)物的總量低于30％，優(yōu)選低于20％，更優(yōu)選低于10％；b.第二階段反應在第一階段反應液中加入配位催化劑，繼續(xù)補加環(huán)氧乙烷進行至3′，4′，7?三?β?羥乙基蘆丁的質(zhì)量比超過80％，優(yōu)選超過85％，更優(yōu)選超過90％結(jié)束反應，進行后處理得到高含量的曲克蘆丁。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種合成高含量曲克蘆丁的方法，其特征在于，以蘆丁和環(huán)氧乙烷分兩個階段進行反應: a.第一階段反應在堿性水或者水醇混合溶劑條件下進行，取反應液分析使得一羥乙基與四羥乙基產(chǎn)物的總量低于30%，優(yōu)選低于20%，更優(yōu)選低于10% ； b.第二階段反應在第一階段反應液中加入配位催化劑，繼續(xù)補加環(huán)氧乙烷進行至3'，4'，7_三-β-羥乙基蘆丁的質(zhì)量比超過80%，優(yōu)選超過85%，更優(yōu)選超過90%結(jié)束反應，進行后處理得到高含量的曲克蘆丁。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蘆丁和環(huán)氧乙烷的第一階段反應，其特征是，弱堿性條件使用氫氧化鈉或氫氧化鉀創(chuàng)造，質(zhì)量比蘆丁:氫氧化鈉或氫氧化鉀為100: 0.9 100: 1.5。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配位催化劑是硼砂，蘆丁與硼砂物...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：吳振剛，劉占軍，劉延敏，紀占林，
申請(專利權(quán))人：河北聯(lián)合大學，
類型：發(fā)明
國別省市：河北;13