協同起效的藥用輔料及其抗腫瘤應用制造技術

本發明專利技術公開了包裹藥物化合物的方法，其包括，合成琥珀?；暇厶?；合成胺基化葉酸類似物；合成葉酸-葡聚糖綴合物；將藥物化合物混合入葉酸-葡聚糖綴合物中；再加入藥學上可接受的輔料和/或進行干燥。本發明專利技術還公開了用于包裹藥物化合物的輔料的制備方法以及其產生的輔料和輔料的進一步應用等。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物制劑領域，具體而言，本專利技術涉及包裹藥物化合物(如，紫杉醇)的方法，除了藥物理化性質的提升外，其甚至可以協同起效，井能提高藥物的耐受性。另外，本專利技術還涉及該方法中所用的輔料以及所獲得的藥物等。
技術介紹
目前臨床使用的大多數抗癌藥物，如紫杉醇，Docetaxel(多西他賽)，阿霉素等在生理鹽水中的溶解度比較差，無法在臨床上直接使用，需要一些輔料配合。例如，用聚氧こ烯蓖麻油和こ醇的混合物來配制紫杉醇,TaxoterW(泰索帝)用聚山梨酷和こ醇來配制，但是都會引起強烈的副作用，如過敏反應、腎臟毒性、神經和心臟毒性等；最近的Abni^me 使用血清白蛋白為載體來配制紫杉醇，毒副作用也明顯降低，然而血清白蛋白無論是提取還是DNA重組獲得，純化難度大，造成成本居高不下，ー個劑量就需US$5，100,而一個療程需要至少3劑，無法在我國推廣。日本專利JP2010126533A披露了，把紫杉醇與葡聚糖等共價綴合在一起，然后再通過非共價吸附在藥物顆粒表面固定葉酸，以達到靶向抗腫瘤的目的，然而本專利技術人發現，紫杉醇作為藥效活性化合物，與葡聚糖綴合，尤其是與葡聚糖上大量基團的副反應，由于化學結構的改變，會顯著降低紫杉醇的藥效，如果要消除結構相近的副產物，需要復雜的純化過程(如層析過柱)，成本降不下來，而且葉酸吸附在表面，容易洗脫。中國專利20121002970.5公開了共價結合的葉酸-葡聚糖-氧化鐵納米顆粒，其具有體外靶向作用，其沒有報道這種顆粒本身的抗腫瘤效果(實際基本沒有)，而且本專利技術人發現其是先合成葡聚糖-氧化鐵納米顆粒，然后再進行葉酸綴合，合成效率低，且輔料對藥物的適應性喪失。為此，本專利技術人經過艱苦的研究，并結合一些運氣，偶然發現通過ー些連接基團將葉酸直接共價結合到葡聚糖上，雖然一定程度上喪失了葉酸對腫瘤的靶向性，目前其經測試體外沒有抗腫瘤細胞的毒性(活性)，但是卻能夠很穩定地非共價地包裹住諸如紫杉醇等藥物，復溶性和穩定性俱佳，且不必改變紫杉醇的化學結構，還無需使用復雜的純化工藝(如，柱層析)。更令人意想不到的是，該輔料本身雖然沒有體外抗腫瘤細胞的毒性，但是能夠協同紫杉醇起效，提高體內的抗腫瘤的效果，并且能提高受試動物的藥物耐受性，使得在臨床使用中可以更大劑量地給藥，從而進ー步提高抗腫瘤效果。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供新的包裹藥物化合物的方法，其具備良好的藥物適應性，無需復雜的純化工藝，甚至能與紫杉醇等藥物化合物協同起效，提高療效以及藥物耐受性，包裹形成的藥物組合物復溶性和穩定性俱佳。另外，本專利技術還提供了包裹藥物化合物的方法中所用的中間輔料及其應用和產物等。具體而言，在第一方面，本專利技術提供了包裹藥物化合物的方法，其包括， (I)按流程式I由葡聚糖(優選其平均分子量為5 30KDa，更優選為l(T20KDa，如10KDa、15KDa或20KDa)合成琥珀酰化葡聚糖權利要求1.包裹藥物化合物的方法，其包括， (1)按流程式I合成琥珀?；暇厶?.前述任ー權利要求所述的方法，其不包括層析步驟。3.前述任ー權利要求所述的方法，其中藥物化合物是脂溶性藥物化合物，優選是紫杉醇。4.前述任ー權利要求所述的方法，其中步驟(4)中的納米級顆粒是粒徑小于200nm(優選是小于180nm)的顆粒。5.前述任ー權利要求所述的方法，其中步驟(4)中的藥物化合物和葉酸-葡聚糖綴合物的重量比為0.5 2:1 10，優選為0.8 1.2:3飛，如1:4。6.用于包裹藥物化合物的輔料的制備方法，其包括， (1)合成琥珀酰化葡聚糖； (2)合成胺基化葉酸類似物； (3 )用步驟(I)和步驟(2 )的產物合成葉酸-葡聚糖綴合物。7.權利要求6所述的制備方法，其包括， (1)按流程式I合成琥珀?；暇厶?.用于包裹藥物化合物 的輔料，其由權利要求6或7所述的制備方法制備而得。9.權利要求8所述的輔料在制備含有脂溶性藥物化合物(優選是紫杉醇)的藥物組合物(優選是注射劑，更優選是凍干粉針劑)中的應用。10.權利要求8所述的輔料包裹藥物化合物(優選是紫杉醇)而得的藥物組合物，優選其中所述組合物是注射劑，更優選其中所述組合物是凍干粉針劑。11.權利要求10所述的藥物組合物，其中包裹藥物化合物的方法是權利要求1飛之任一所述的方 法。全文摘要本專利技術公開了包裹藥物化合物的方法，其包括，合成琥珀?；暇厶?；合成胺基化葉酸類似物；合成葉酸-葡聚糖綴合物；將藥物化合物混合入葉酸-葡聚糖綴合物中；再加入藥學上可接受的輔料和/或進行干燥。本專利技術還公開了用于包裹藥物化合物的輔料的制備方法以及其產生的輔料和輔料的進一步應用等。文檔編號A61P35/00GK103120794SQ20121054350公開日2013年5月29日 申請日期2012年12月14日 優先權日2012年12月14日專利技術者李軍, 游紹進, 陳瓊 申請人:蘇州友林生物科技有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
包裹藥物化合物的方法，其包括，（1）按流程式I合成琥珀酰化葡聚糖流程式I；（2）按流程式II合成胺基化葉酸類似物流程式II；（3）按流程式III用步驟（1）和步驟（2）的產物合成葉酸?葡聚糖綴合物流程式III；（4）將藥物化合物混合（優選用高速勻漿機混合）入含步驟（3）獲得的葉酸?葡聚糖綴合物的溶液中，形成含納米級顆粒的溶液；和，（5）任選向步驟（4）的產物加入藥學上可接受的輔料（如，甘露醇）和/或進行干燥（如， 冷凍干燥）。FDA00002587364800011.jpg,FDA00002587364800012.jpg,FDA00002587364800013.jpg

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：李軍，游紹進，陳瓊，
申請(專利權)人：蘇州友林生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：