一種醋酸奈西立肽緩釋微球制劑及其制備方法技術

本發(fā)明專利技術公開了一種醋酸奈西立肽緩釋微球制劑及其制備方法。該緩釋微球包括以微球重量計，占微球重量0.1％-20％(w/w)的奈西立肽，占微球重量80％-99.9％的分子量為10,000-100,000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％-10％的乳化穩(wěn)定劑。本發(fā)明專利技術的緩釋微球平均粒徑為5-50μm，包封率大于80％。該緩釋微球緩釋期長達40天以上，明顯減少用藥次數(shù)，提高了醋酸奈西立肽的生物利用度，降低了藥物的毒副作用，有利于臨床治療。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】

:本專利技術涉及一種緩釋微球制劑及其制備方法，具體涉及一種含醋酸奈西立肽緩釋微球制劑及制備方法。
技術介紹
:奈西立肽別名利鈉肽、腦促尿鈉排泄肽、Natrecor，主要用于治療心力衰竭，伴休息時或輕微活動時呼吸 困難的患者，降低肺毛細血管嵌楔壓，改善呼吸困難癥狀。奈西立肽是人工合成的基因重組人B型利鈉肽，與心室肌分泌的天然利鈉肽具有相同的32個氨基酸序列。本品能與血管平滑肌和內皮細胞上的鳥苷酸環(huán)化酶受體結合，增加細胞內的cGMP的含量，cGMP作為第二信使使動靜脈擴張。研究顯示，本品能使內皮素I或α -腎上腺素受體激動劑處理的離體人動脈和靜脈舒張。在人體，本品能劑量依賴性降低心衰患者肺毛細血管嵌楔壓和動脈壓力
技術實現(xiàn)思路
:本專利技術要解決的技術問題是提供一種能有效延長醋酸奈西立肽在體內作用時間的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，該制劑能減少注射次數(shù)和藥物耐受性，提高病人的適應性，方便臨床使用和患者接受。另外，它還消除了普通注射劑多次給藥產生的體內藥物濃度峰谷現(xiàn)象，可獲得平穩(wěn)長時間的有效濃度，降低了毒副作用，并且總給藥劑量減少。另外，本專利技術還提供了一種醋酸奈西立肽緩釋微球制劑的制備方法。本專利技術制備了一種含醋酸奈西立肽藥物的注射用的緩釋微球制劑，其特征在于，所述制劑中的醋酸奈西立肽緩釋微球含占微球重量0.1%-20% (w/w)的醋酸奈西立肽，占微球重量80% -99.9%的分子量為10，000-100，000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0%-10%的乳化穩(wěn)定劑。所述緩釋微球粒徑為1_200μπι，平均5-50 μ m,包封率大于80 %。所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，可選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己內酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或其混合物，優(yōu)選PLGA。所述的丙交酯和乙交酯分子量范圍均在10，000-100，000道爾頓，丙交酯和乙交酯的比例范圍是15: 85-85: 15。所述乳化穩(wěn)定劑選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉等。乳化穩(wěn)定劑優(yōu)選聚乙烯醇，其用量范圍為0.1% -5%。另外，本專利技術還提供了制備含醋酸醋酸奈西立肽藥物的方法第一步，首先將醋酸奈西立肽溶于水，得內水相；另將PLGA溶于有機溶劑中，得油相；將油相和內水相置于攪拌器內，高速乳勻，形成W/0乳液；然后將W/0乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳勻，形成W/0/W復乳；第二步，將W/0/W復乳移入聚乙烯醇水溶液中，低速攪拌，離心，收集所得微球，用蒸餾水洗滌多次后，再離心收集，冷凍干燥，即得醋酸奈西立肽緩釋微球。附圖說明:以釋藥時間為橫坐標，累計釋放度為縱坐標，繪制實施例1、2、3、4、5制備的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑體外釋藥曲線圖，結果見說明書附圖1、2、3、4、5。 圖1是實施例1體外釋放曲線 圖2是實施例2體外釋放曲線 圖3是實施例3體外釋放曲線 圖4是實施例4體外釋放曲線 圖5是實施例5體外釋放曲線圖。具體實施方式:下面將結合實施例對本專利技術的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本專利技術，而不應視為限定本專利技術的范圍。實施例1稱取2.0mg醋酸奈西立肽溶于蒸餾水中，得內水相；稱取IOOOmgPLGA(聚合比例=15: 85)溶于二氯甲烷中，得油相。配制濃度為5%的PVA溶液50ml和濃度為0.5%的PVA溶液500ml。先將醋酸奈西立肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室溫下置于乳化分散機上高速(30000r pm)乳勻30秒，然后將所得的W/0型乳劑轉移至20ml濃度為5%的PVA溶液中，置于乳化分散機上以5000rpm的轉速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復乳，移入500ml0.5%的PVA溶液中，置于機械攪拌器上，以500rpm的轉速低速攪拌2小時，離心，收集所得微球，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，冷凍干燥，分裝成實際載藥量在2.5mg劑量的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，粒徑平均15-40 μ m。精密稱取實施例1制備的載藥醋酸奈西立肽緩釋微球5mg溶于ImL 二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸餾水提取藥物，渦旋萃取lmin，15000rpm離心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸餾水定容至10mL，進樣20 μ 1，HPLC測定含量，繪制標準曲線，根據標準曲線計算得實施例1制備的載藥醋酸奈西立肽緩釋微球中藥物含量，據此計算收率和包封率載藥量分別是74.5%和82.4%。對實施例1制備的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑進行體外釋藥考察，方法如下:精密稱取若干份實施例1制備的醋酸奈西立肽緩釋微球，每份5mg，置于35個IOmL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的ρΗ7.4的磷酸緩沖溶液，置于37°C恒溫水浴中，分別在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，離心，重新分散在二氯甲烷醋酸緩沖液(I: lv/v)，色譜柱為C1850X2mm，流動相為1:1的含有0.1%三氟醋酸和含有I %三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min,在240nm處檢測，測定微球內殘余藥量，按照外標法計算累計釋放度，實施例1制備的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑的體外釋藥測定結果如表I所示:表I實施例1制備的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑的體外釋藥實驗結果本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是：所述制劑中的醋酸奈西立肽緩釋微球含占微球重量0.1％?20％(w/w)的醋酸奈西立肽，占微球重量80％?99.9％的分子量為10,000?100,000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％?10％的乳化穩(wěn)定劑。所述緩釋微球粒徑為1?200μm，平均5?50μm，包封率大于80％。

【技術特征摘要】
1.一種醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:所述制劑中的醋酸奈西立肽緩釋微球含占微球重量0.1 %-20% (w/w)的醋酸奈西立肽，占微球重量80%-99.9%的分子量為10，000-100, 000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0% -10%的乳化穩(wěn)定劑。所述緩釋微球粒徑為1-200 μ m，平均5-50 μ m，包封率大于80%。2.根據權利要求1所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料,可選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己內酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或其混合物。3.根據權利要求2所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，優(yōu)選PLGA。4.根據權利要求3所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:所述的丙交酯和乙交酯分子量范圍均在10，000-100, 000...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：李新宇，姚志勇，支欽，
申請(專利權)人：深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：