丁丙諾啡類似物制造技術

本發(fā)明專利技術涉及如下所示式(I)、式(IA)或式(IB)的丁丙諾啡類似物化合物，其中R1、R2、R8、R3a、R3b、G、X、Z和Y如本文中所定義。本發(fā)明專利技術化合物可用于治療疼痛、便秘、以及可被阿片樣受體和ORL-1受體之活性所調(diào)節(jié)的其他病癥。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】丁丙諾啡類似物本申請要求2010年9月21日提交的序列號為61/384，912之美國臨時申請和2011年7月I日提交的序列號為61/503，674之美國臨時申請的權益，二者均整體并入本文。本專利技術屬于藥物化學領域。本專利技術涉及具有作為阿片樣受體(opioid receptor)激動劑和/或拮抗劑之活性的新的丁丙諾啡(buprenorphine)類似物。在某些實施方案中，本專利技術化合物具有作為阿片樣激動劑和0RL-1受體拮抗劑的雙重活性。
技術介紹
疼痛是患者尋求醫(yī)學建議和治療的最常見癥狀。雖然急性疼痛經(jīng)常是自限性的(self-limited),但是慢性疼痛可持續(xù)3個月或更久,導致患者的個性、生活模式、功能性能力(functional ability)和整個生活質(zhì)量的明顯改變(K.M.Foley, Pain, in CecilTextbook of Medicinel00-107, J.C.Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996)。疼痛的傳統(tǒng)控制方式是施用非阿片樣鎮(zhèn)痛劑(例如乙酰水楊酸、三水楊酸膽喊續(xù)(choline magnesium trisalicylate)、對乙酉先氨基釀(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、二氟尼柳(diflunisal)或萘普生(naproxen))、或阿片樣鎮(zhèn)痛劑(例如嗎啡、氫嗎啡酮(hydromorphone)、美沙酮(methadone)、左啡諾(Ievorphanol)、芬太尼(fentanyl)、輕考酮(oxycodone)或輕嗎啡酮(oxymorphone))。雖然術語“麻醉劑(narcotic) ”通常用于意指阿片樣物質(zhì)(opioid)，但該術語并不是專門適用于阿片樣物質(zhì)。術語“麻醉劑”由希臘語單詞的“木僵(stupor)”衍生而來，原先表示任何誘發(fā)睡眠的藥物，只在后來才與阿片樣物質(zhì)相關聯(lián)(Gutstein, Howard B.,Akil,Huda,“Chapter2L Opioid Analgesics，，(Chapter21),Brunton,LL,Lazo, JS,Parker,Kl:Goodman&Gilman, s The Pharmacological Basis of Therapeutics,11th Edition:http://www.accessmedicine.com/content, aspx aID = 940653)。在法律文本中，術語“麻醉劑”意指具有濫用或成癮可能性之各種機制上不相關的物質(zhì)(Gutstein, Howard B.,Akil, Huda,“Chapter21.0pioid Analgesics，，(Chapter21),Brunton LL, Lazo JS,ParkerKl: Goodman&GiImanJ s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition:http://www.accessmedicine.com/content, aspx aID = 940653)。因此，術語“麻醉劑”不僅表示阿片樣物質(zhì)，而且表示通過與阿片樣物質(zhì)不同的受體而產(chǎn)生藥理作用的藥物，例如可卡因(cocaine)、甲基苯丙胺(methamphetamine)、搖頭丸(ecstasy)等。此外，由于術語“麻醉劑”意指如此多樣的不相關藥物，且其中許多種并不具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)，因而不能認為具有“麻醉劑”性質(zhì)的藥物必定是鎮(zhèn)痛劑。例如，例如搖頭丸和甲基苯丙胺的藥物并不是鎮(zhèn)痛劑，不能用于治療疼痛。直到最近，有證據(jù)證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中有三種主要類型的阿片樣受體，每種類型均具有亞型受體。這些受體類型已知為μ、δ和K。由于阿片劑(opiate)對這些受體具有高親和力，雖然這些阿片劑不是機體內(nèi)源性的，但為了鑒別和分離這些受體的內(nèi)源性配體，仍然進行了研究。這些配體分別被鑒別為內(nèi)啡肽(endorphin)、腦啡肽(enkephalin)、和強啡肽(dynorphin)。另一些實驗鑒別出阿片樣受體樣(opioidreceptor-like, ORL-1)受體，其與已知的阿片樣受體類型具有高度的同源性(homology)。該新發(fā)現(xiàn)的受體僅基于結構上的理由而分類為阿片樣受體，因為該受體未展現(xiàn)藥理同源性。最初證實對μ、δ和K受體具有高親和力的非選擇性配體對0RL-1受體具有低親和力。該特性以及尚未發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性配體的事實，使得0RL-1受體被命名為“孤兒受體(orphanreceptor)，，。后續(xù)的研究導致分離出0RL-1受體的內(nèi)源性配體并解析出其結構。該配體，傷害感受肽(nociceptin)(還稱為孤啡肽FQ(orphanin FQ) (OFQ))，是一種結構上類似于阿片樣肽家族成員的具有17個氨基酸的肽(C.Altier et al.，“ORL-lreceptor-mediatedinternalization of N-type calcium channels.，，Nature Neuroscience，2005，9: 31)。0RL-1受體及其內(nèi)源性配體的發(fā)現(xiàn)表明有機會發(fā)現(xiàn)這樣的新化合物，可施用所述化合物用于控制疼痛或受該受體影響的其他綜合征。0RL-1/傷害感受肽領域的許多文獻提供證據(jù)證明活化腦中0RL-1受體可抑制經(jīng)阿片樣物質(zhì)介導的鎮(zhèn)痛作用(analgesia)(例如，D.Barlocco et al.，“Theopioid-receptor-like I (0RL-1) as a potential target for new analgesics.，’Eur.J.Med.Chem.，2000，35:275 ;J.S.Mogil et al.，“Orphanin FQ is a functionalant1-opioid peptide., Neurosc1.，1996，75:333 ；K.Lutfy et al.，“Tolerance developsto the inhibitory effect oforphaninFQ on morphine-1nduced antinociceptionin the rat.”NeuroReport，1999，10: 103 ；M.M.Morgan et al.，“Antinociceptionmediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ.’^NeuroReport，1997,8:3431 ； 和 J.Tian et al.，“Involvement of endogenous Orphanin FQ inelectroacupuncture-1nduced analgesia.，’NeuroReport，1997，8:497)。越來越多的證據(jù)支持0RL-1在對抗μ受體之作用上更廣泛的調(diào)節(jié)作用，可能導致用傳統(tǒng)阿片劑治療的患者產(chǎn)生U-激動劑耐受性(例如，J.Tian et al.，“Functionalstudies using an本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.09.21 US 61/384,912;2011.07.01 US 61/503,6741.式I的化合物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物:2.式I的化合物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物:3.式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物:4.式I的化合物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物:5.式I化合物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物:6.式I的化合物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物:7.式I的化合物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物:8.如權利要求1至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物，所述化合物具有通式IA:9.如權利要求1至8中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物，所述化合物具有通式IB: Z110.如權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R1選自氫、-(C1-Cltl)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環(huán)烷基、((C3-C12)環(huán)烷基P(C1-C6)烷基_、((5至12兀)芳S)-(C1-C6)烷基_、((5至12元)雜芳基P(C1-C6)烷基_、或((3至12元)雜環(huán))_(C1-C6)烷基_，其任一個任選地被1、2、或3個獨立地選自以下的取代基所取代^(C1-C6)烷基、-OH、鹵素、-C (鹵素)P-COOR^NHy-NH(C1-C6)烷基、NR9R1 、-CN、-CONR9R1 、-NR9COR1 、和 SR11011.如權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中R1選自氫、(C1-Cltl)烷基、-(C2-C12)烯基、((C3-C12)環(huán)烷基P(C1-C6)烷基_、或四唑基-(C1-C6)烷基_，其任一個任選地被1、2、或3個獨立地選自以下的取代基所取代:-0H、鹵素、-CONR9R10, COOR7, -COO (C1-C6)烷基、和NR9R10012.如權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中R1的所述任選取代基選自1、2、或3個獨立地選自-0H、鹵素、-C0NH2、-C00H、-COO(C1-C6)烷基、和-NR9Riq的取代基。13.如權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R1選自氫、甲基、環(huán)丙基甲基、-CH2CH = CH2、-CH2CH2C (O) NH2、CH2CH2C (O) OH、CH2C (O) OH、CH2C (O) NH2,或-CH2-四唑基。14.如權利要求1至13中任一項所述的化合物，其中G選自-OCO-、-C(= O)、NR9、NR’、S、SO、和 SO2 ;并且 R’ 是-C( = O) (C1-C6)烷基或-SO2 (C1-C6)烷基。15.如權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中G是-OC(O)-。16.如權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中G是-C(= O)-。17.如權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中G是-NR9，并且R9選自氫或(C1-C6)烷基。18.如權利要求17所述的化合物，其中G是-NH-。19.如權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中G是-NR’-，并且R’是-C( = O)(C1-C6)烷基或-SO2 (C1-C6)烷基。20.如權利要求19所述的化合物，其中R’是_C(= O) CH3或-S02CH3。21.如權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中G是-S-。22.如權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中G是-S(O)-。23.如權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中G是-S(O) 2_。24.如權利要求1至13中任一項所述的化合物，其中G是-O-。25.如權利要求1至24中任一項所述的化合物，其中Q選自H-(C1-Cltl)烷氧基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C「C6)烷基_、( (5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH' _0(C =0)R9、-O- (C1-C6)烷基- COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C (O) - (C1-C6)烷基-C(O)OR7^-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C (O) OR^-O-(C1-C6)烷基、-C (O) NR9R'-NH-(C1-C6)烷基-C (O)NR9R10, -O-C (O) - (C1-C6)烷基-C (O) NR9R10, -NH-C (O) - (C「C6)烷基-C (O) NR9R10 或 R14。26.如權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中Q選自-OH或0CH3。27.如權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中Q是_(5至12元)芳基。28.如權利要求27所述的化合物，其中Q是苯基。29.如權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中Q是-(OCH2CH2)s_0 (C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(CrC6)烷基、或-(OCH2CH2)s-OH,并且 s 選自 1、2、3、4、5、6、或 7。30.如權利要求1至25和29中任一項所述的化合物，其中Q是-(OCH2CH2)50CH3或-(OCH2CH2) 30CH3。31.如權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中Q是-0-CH2-C00H、-NH-CH2_C00H、-O-C (O) -CH2-C (O) 0H、或-NH-C (O) -CH2-C (O) 0H。32.如權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中Q是-O-CH2-CONH2、-NH-CH2-CONH2、-O-C (O) -CH2-C (O) NH2、或-NH-C (O) -CH2-C (O) NH2。33.如權利要求1至32中任一項所述的化合物，其中X選自-0H、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、鹵素、-NH2、-NR2 (C = O) R12, CONR12R13,-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)^s-CocSU-COCSU-O-(C1-C6) ^S-COCSU-O-(C1-C6) ^S-CONH2A-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)塊基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2) s-0 (C1-C6)烷基、-(OCH2CH2) S_0H、- (CH2)pCH0HCH20H、-CN、-NH-SO2R9、- (C3-C12)環(huán)烷基、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基_、- (5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)_ (C1-C6)烷氧基-、_ (5至12元)雜芳基、((5至12元)雜芳基)_ (C1-C6)烷基_、((5至12元)雜芳基P(C1-C6)烷氧基_、-(3至12元)雜環(huán)、((3至12元)雜環(huán))-(C1-C6)烷基-、((3至12元)雜環(huán)P(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)雙環(huán)雜環(huán)、((7至12元)雙環(huán)雜環(huán))-(CrC6)烷基_、或((7至12元)雙環(huán)雜環(huán))-(CrC6)烷氧基_。34.如權利要求1至33中任一項所述的化合物，其中X選自-0H、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基 _、鹵素、-NH2、-NR2 (C = O) R12, CONR12R13,-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基 _C00H、-COOH > -O-(C1-C6)烷基 _C00H、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、- (C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2) s-0 (C1-C6)烷基、-(OCH2CH2) S_0H、- (CH2)pCH0HCH20H、-CN、-NH-SO2R9、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)雜芳基、((5 至 12 元)雜芳基)-(C1-C6)烷基_、或((5至12元)雜芳基)_(C1-C6)烷氧基_。35.如權利要求1至34中任一項所述的化合物，其中X選自-0H、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、鹵素、-NH2、-NR2 (C = 0)R12、CONR12R13' -C00H、-O-(C1-C6)烷基 _C0NH2、-(C「C1Q)烷基、-(C2-Cltl)烯基、-(C1-Cltl)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(CfC6)烷基、-(OCH2CH2) S-0H、-(CH2)pCH0HCH20H、-CN、-NH-SO2R9、-(5 至 12 元)雜芳基、或((5 至 12兀)雜芳基P(C1-C6)烷氧基-。36.如權利要求1至35中任一項所述的化合物，其中X選自-OH、-OCH3>-F、-Br、-COOH、-CONH2, -OCH2CH2OH, -CH = CH2, NHS02CH3> NHC(O)CH3> -CN、其中 s 選自 1、2、3、4、5、或 6的-(OCH2CH2)s0CH3、-CH(OH)CH2OH, -OCH2-四唑基、-OCH2C(O)NH2、-CH2CH(OH)CH2OH,-四唑基、或-NH2。37.如權利要求1至36中任一項所述的化合物，其中R2和R8各自獨立地為氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)塊基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-0(CrC6)烷基、-(CH2CH2O)s-(ClxC6)烷基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6, -(C1-C6)烷基-C0-NR5R6、-COOR7> -(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(C3-C12)環(huán)烷基、((C3-C12)環(huán)烷基 P(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環(huán)烯基、((C4-C12)環(huán)烯基 P(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)雙環(huán)烷基、((C6-C14)雙環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20) 二環(huán)烷基、((C8-C20) 二環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)雙環(huán)烯基、((C7-C14)雙環(huán)烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20) 二環(huán)烯基、((C8-C20) 二環(huán)烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5 至 12 兀)芳基、((5 至12元)芳基)_ (C1-C6)烷基_、-(7至12元)雙環(huán)系統(tǒng)、((7至12元)雙環(huán)系統(tǒng))_ (C1-C6)烷基_、-(7至12元)雙環(huán)芳基、((7至12元)雙環(huán)芳基P(C1-C6)烷基_、-(5至12元)雜芳基、((5至12元)雜芳基P(C1-C6)烷基-、-(3至12元)雜環(huán)、((3至12元)雜環(huán)HC1-C6)烷基_、-(7至12元)雙環(huán)雜環(huán)、((7至12元)雙環(huán)雜環(huán))-(CrC6)烷基-、苯基、芐基或萘基；其各自任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:0H、( = O)、鹵素、-C (齒素)3、-CH(齒素)2、-CH2 (齒素)、-(C1-C6)烷基、齒素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基'-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基- 、苯基、芐基、NHy-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6 烷基)-C0_NR5R6、-COOR7^-(C1-C6)烷基-CO-OR^-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2) s_0 (C1-C6)烷基、-(CH2CH2O) s-(C「C6)烷基、((C1-C6)烷基)橫酸基(C1-C6) ^S-A-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2 (C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NHy-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C ( = O) -NH- (C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5 至 12 元)芳基、_NH_C(=O)-(C1-C6)烷基-(5 至 12 兀)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7> -NH-C( = O)-(C1-C6)烷基 _C0_0R7、_NH_C ( = O) _CH(NH2)_ (C1-C6)烷基 _C0_0R7、_ (C3-C12)環(huán)烷基、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、_(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH- (C1-C6)烷基 C(O)-NR5R6' -C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、((5 至 12 元)芳基)-(C「C6)烷基_、-(5至12元)雜芳基、((5至12元)雜芳基P(C1-C6)烷基_、_(3至12元)雜環(huán)、((3至12元)雜環(huán)P(C1-C6)烷基_、-(7至12元)雙環(huán)雜環(huán)、和((7至12兀)雙環(huán)雜環(huán))-(C1-C6)烷基-ο38.如權利要求1至37中任一項所述的化合物，其中R2和R8中至少一個是-(C1-Cltl)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)塊基、-(C1-Cltl)烷氧基、-(OCH2CH2) s_0 (C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(CrC6)烷基、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、-C0NR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(C「C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)環(huán)烷基、((C3-C12)環(huán)烷基 P(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環(huán)烯基、((C4-C12)環(huán)烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)雙環(huán)烷基、((C6-C14)雙環(huán)烷基 P(C1-C6)烷基-、-(C8-C2tl) 二環(huán)烷基、((C8-C20) 二環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)雙環(huán)烯基、((C7-C14)雙環(huán)烯基P(C1-C6)烷基-、-(C8-C20) 二環(huán)烯基、((C8-C20) 二環(huán)烯S )-(C1-C6)烷基-、_(5 至 12 元)芳基、((5 至 12 元)芳基)-(CrC6)烷基-、-(7 至 12元)雙環(huán)系統(tǒng)、((7至12元)雙環(huán)系統(tǒng))-(C1-C6)烷基_、- (7至12元)雙環(huán)芳基、((7至12元)雙環(huán)芳基)-(C1-C6)烷基_、- (5至12元)雜芳基、((5至12元)雜芳基)-(C1-C6)烷基_、_(3至12元)雜環(huán)、((3至12元)雜環(huán)^l-(C1-C6)烷基_、-(7至12元)雙環(huán)雜環(huán)、((7至12元)雙環(huán)雜環(huán)P(C1-C6)烷基_、苯基、芐基或萘基；其各自任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:0H、( = O)、鹵素、-C(鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(c「c6)烷基、齒素(C1-C6)烷基-、-(c2_c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基_、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧 基、((C1-C6)烷氧基)co(crc6)烷氧基-、苯基、芐基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6^-COOR7,- (C1-C6)烷基-CO-OR^-(C1-C6)烷氧基-COOR7、- (OCH2CH2) s_0 (C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、_N (SO2 (C1-C6)烷基)2、~C ( = NH) NH2> -NH-CO- (C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2> _NH_C (=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C( = 0)-(5 至 12 兀)芳基、-NH-C( = O)-(C1-C6)烷基 _(5 至12 兀)芳基、-NH-(CfC6)烷基 _C0_0R7、-NH-C ( = O)_ (C1-C6)烷基 _C0_0R7、-NH-C (=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環(huán)烷基、((C3-C12)環(huán)烷基 P(C1-C6)烷基 _、_(5至12元)芳基、_(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6' -NH-(C1-C6)烷基C (O) -NR5R6, -C (O) NH- (C「C6)烷基-C00R7、( (5 至 12 元)芳基)-(C「C6)烷基-、-(5 至 12元)雜芳基、((5至12元)雜芳基)-(CrC6)烷基-、_(3至12元)雜環(huán)、((3至12元)雜環(huán))_ (C1-C6)烷基-、-(7至12兀)雙環(huán)雜環(huán)、和((7至12兀)雙環(huán)雜環(huán))-(C1-C6)烷基_。39.如權利要求1至38中任一項所述的化合物，其中-Y(R2)(R8)是-(5至12元)芳基或(5至12元)雜芳基，其各自任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:_0H、( = O)、齒素、-C (齒素)3、-NH2、-NH(C「C6)烷基、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6-(C1-C6)烷基、二羥基(C1-C6)烷基-> -(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2) s_0 (C「C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12元)芳氧基、-C0NR5R6、-COOR7、-NH-SO2 (C1-C6)烷基、-N(SO2 (C1-C6)烷基)2、_C( = NH)NH2^-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C ( = 0)-(5 至 12 元)芳基、((5 至 12 元)雜芳基)_ (C1-C6)^S-A-NH-CO-NH2A-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C ( = 0)-NH-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基C (O) NR5R6、-NH- (C1-C6)烷基 C (O)、NR5R6、-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C ( = O)-CH (NH2)-(C1-C6)烷基-C0-0R7。40.如權利要求1至39中任一項所述的化合物，其中_Y(R2)(R8)是-(5至12元)雜芳基，其任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:-0H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-NH2、-NH (C「C6)烷基、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6- (C「C6)烷基、二羥基(C「C6)烷基 ^-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2)s_0(C1-C6) ^S1-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-C0NR5R6、-C00R7、-NH_S02 (C1-C6)烷基、-N(SC)2(C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NH2, -NH-CO-(C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5至 12 兀)芳基、((5 至 12 兀)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2 > -NH- (C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C( = O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C「C6)烷氧基 C(0)NR5R6、-NH-(C「C6)烷基C (O) ,NR5R6^-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C (=O) -CH (NH2) - (C1-C6)烷基-CO-OR7。41.如權利要求1至39中任一項所述的化合物，其中-Y(R2)(R8)是-(5至12元)芳基，其任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:-0H、( = O)、鹵素、-C(鹵素)3、-NH2、-NH (C「C6)烷基、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6- (C「C6)烷基、二羥基(C「C6)烷基 ^-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2)s_0(C1-C6) ^S1-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-C0NR5R6、-C00R7、-NH_S02 (C1-C6)烷基、-N(SC)2(C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NH2, -NH-CO-(C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5至 12 兀)芳基、((5 至 12 兀)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2 > -NH- (C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C( = O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C「C6)烷氧基 C(0)NR5R6、-NH-(C「C6)烷基C (O) ,NR5R6^-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C (=O) -CH (NH2) - (C1-C6)烷基-CO-OR7。42.如權利要求1至38中任一項所述的化合物，其中_Y(R2)(R8)是-CH2-(5至12元)雜芳基，其任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:-0H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-NH2, -NH(CrC6)烷基 、-(C1-C6 烷基)-C0-NR5R6-(CrC6)烷基、二羥基(C「C6)烷基 ^-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2)s_0(C1-C6) ^S1-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-C0NR5R6、-C00R7、-NH_S02 (C1-C6)烷基、-N(SC)2(C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NH2, -NH-CO-(C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5至 12 兀)芳基、((5 至 12 兀)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2 > -NH- (C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C( = O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C「C6)烷氧基 C(0)NR5R6、-NH-(C「C6)烷基C (O) ,NR5R6^-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C (=O) -CH (NH2) - (C1-C6)烷基-CO-OR7。43.如權利要求1至38中任一項所述的化合物，其中_Y(R2)(R8)是-CH2-(5至12元)芳基，其任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:-0H、( = O)、鹵素、-C(鹵素)3、-NH2、-NH (C「C6)烷基、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6- (C「C6)烷基、二羥基(C「C6)烷基 ^-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2)s_0(C1-C6) ^S1-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-C0NR5R6、-C00R7、-NH_S02 (C1-C6)烷基、-N(SC)2(C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NH2, -NH-CO-(C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5至 12 兀)芳基、((5 至 12 兀)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2 > -NH- (C1-C6)烷基-COOR7、-NH~C( = O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C「C6)烷氧基 C(0)NR5R6、-NH-(C「C6)烷基C (0) ,NR5R6^-C (0) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C (=O) -CH (NH2) - (C1-C6)烷基-CO-OR7。44.如權利要求1至39、41和43中任一項所述的化合物，其中Y(R2) (R8)-基團中的(5至12元)芳基選自苯基，其任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:_ (C1-C6)烷基、二羥基(C1-C6)烷基-'-(C1-C6) ^S-CO-OR7A-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7,-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-CONR5R6' -COOR7、-NH-SO2 (C1-C6)烷基、-N(SO2 (C1-C6)烷基)2、-C ( = NH) NHy-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C ( = O) - (5 至 12 元)芳基、((5 至 12 兀)雜芳基)_ (C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2、-NH- (C1-C6)烷基-C00R7、-NH-C (=O) -NH- (C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基 C (O) NR5R6、-NH- (C1-C6)烷基 C (O) -NR5R6、或-C (O)NH- (C1-C6)烷基-COOR7。45.如權利要求1至40和42中任一項所述的化合物，其中Y(R2)(R8)-基團中的(5至12元)雜芳基選自呋喃、噻吩、二唑、四唑、苯并噻唑、苯并噃唑、苯并噻唑、噻二唑、嚅唑、苯并0唑、苯并噻吩或苯并呋喃，其各自任選地被I或2個獨立地選自以下的取代基所取代:-(C1-C6)烷基、二羥基(C1-C6)烷基 _、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)S-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-CONR5R6、-COOR7、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N (SO2 (C1-C6)烷基)2、_C( = NH)NH2^-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C ( = 0)-(5 至 12 元)芳基、((5 至 12 元)雜芳基)_ (C1-C6)^S-A-NH-CO-NH2A-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C ( = O) -NH- (C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基 C (O) NR5R6、-NH- (C1-C6)烷基 C (O) -NR5R6'和-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7。46.如權利要求1至45中任一項所述的化合物，其中Z是任選地被I或2個-(C1-C6)烷基所取代的-(CH2)m-,并且m是I。47.如權利要求1至45中任一項所述的化合物，其中Z是-(CH2)m-,并且m是2。48.如權利要求1至46中任一`項所述的化合物，其中Z是-C(CH3) 2_。49.如權利要求1至48中任一項所述的化合物，其中Y是(CH2)n-CH,并且η是選自O、1、2、3、4、5或6的整數(shù)。50.如權利要求1至49中任一項所述的化合物，其中Y是(CH2)n-CH,并且η是O。51.如權利要求1至49中任一項所述的化合物，其中Y是(CH2)n-CH,并且η是I。52.如權利要求1至48中任一項所述的化合物，其中Y是直接的鍵。53.如權利要求1至52中任一項所述的化合物，其中R3a和R3b各自獨立地選自氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)塊基、-(C1-C10)烷氧基、0Η、羥基(C1-C6)烷基-、-c(齒素)3、_ch(齒素)2、-CH2(齒素)、-(C「C6)烷基-C( = O)-(C「C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基 _C( = O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN> -(C1-C6)烷基-COOR7> -(C1-C6)烷氧基-COOR7> - (C3-C12)環(huán)烷基、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基 _、((C3-C12)環(huán)烷基 P(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基 _、- (C4-C12)環(huán)烯基、((C4-C12)環(huán)烯基 P(C1-C6)烷基 _、((C4-C12)環(huán)烯基 P(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)環(huán)烯基 P(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、- (5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)雜芳基、((5至12元)雜芳基)-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)雜芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)雜芳基)_ (C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、-(3至12元)雜環(huán)、((3至12元)雜環(huán))_(C「C6)烷基-、((3至12元)雜環(huán))_(CrC6)烷氧基-、((3至12元)雜環(huán))_ (C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(=O) ο54.如權利要求1至53中任一項所述的化合物，其中R3a和R3b各自是氫。55.如權利要求1至53中任一項所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一個選自-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)塊基、-(C1-C10)烷氧基、0H、羥基(C1-C6)烷基-、-c(齒素)3、_ch(齒素)2、-CH2(齒素)、-(C「C6)烷基-C( = O)-(C「C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基 _C( = O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN> -(C1-C6)烷基-COOR7> -(C1-C6)烷氧基-COOR7> - (C3-C12)環(huán)烷基、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基 _、((C3-C12)環(huán)烷基 P(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基 _、- (C4-C12)環(huán)烯基、((C4-C12)環(huán)烯基 P(C1-C6)烷基 _、((C4-C12)環(huán)烯基 P(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)環(huán)烯基 P(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、- (5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)雜芳基、((5至12元)雜芳基)-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)雜芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)雜芳基)_ (C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、-(3至12元)雜環(huán)、((3至12元)雜環(huán))_(C「C6)烷基-、((3至12元)雜環(huán))_(CrC6)烷氧基-、((3至12元)雜環(huán))_ (C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(=O) ο56.如權利要求1至53和54中任一項所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一個選自-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷氧基、OH> 羥基(C1-C6)烷基-、-C(齒素)3、-(C1-C6)烷基 _C( = O) - (C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-CN> - (C1-C6)烷基-COOR7> - (C1-C6)烷氧基-COOR7> - (C3-C12) 環(huán)烷基、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基_、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基_、( (5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)雜芳基)-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)雜芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)雜芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、((3至12元)雜環(huán))-(C1-C6)烷基_、( (3至12兀)雜環(huán))-(C1-C6)烷氧基-、((3至12兀)雜環(huán))-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_，或一起形成(=O)。57.如權利要求1至53、55和56中任一項所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一個選自-(C1-C6)烷基-C( = O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6) ...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：唐納德·J·凱爾，萊基·塔費塞，
申請(專利權)人：普渡制藥公司，
類型：
國別省市：