本發(fā)明專利技術(shù)涉及一頭孢呋辛賴氨酸化合物，其所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98～99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01～2%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛，去氨甲酰氧基頭孢呋辛的分子式如式I所示：本發(fā)明專利技術(shù)得到的頭孢呋辛賴氨酸的穩(wěn)定性很強，高于現(xiàn)有技術(shù)，雜質(zhì)含量和聚合物含量均低于現(xiàn)有技術(shù)的頭孢呋辛賴氨酸，非常適用于臨床應(yīng)用。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種藥物組合物，具體講，涉及一種頭孢呋辛賴氨酸及其制劑。
技術(shù)介紹
頭孢呋辛屬于第2代廣譜頭抱菌素類藥物，由葛蘭素威康(現(xiàn)葛蘭素史克)公司開發(fā)成功，1978年在英國、愛爾蘭、德國和意大利首先上市，商品名西力欣(Zinacef )，隨后在全球許多國家地區(qū)銷售。1987年12月28日通過美國FDA審批，1988年在美國上市。由于其療效確切，且具有抗菌譜廣 、對腎臟毒性低、滲透性強、對β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點，所以被廣泛應(yīng)用于對抗敏感菌類引起的多類感染。目前頭孢呋辛已經(jīng)收入《美國藥典32版-NF27》、《英國藥典2009年版》、《日本藥典JP14版》、《中國藥典2010年版》。上世紀90年代初，該藥已成為世界暢銷抗感染藥物。頭孢呋辛是一種殺菌性的第二代頭孢菌素類抗菌素，可抵抗大多數(shù)的β_內(nèi)酰胺酶，并對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌有效。由于其療效確切，且具有抗菌譜廣、對β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、對腎臟的毒性很低，組織滲透力強，當腦膜有炎癥時，可通過血腦屏障，在骨骼、滑液和眼房水中頭孢呋辛的濃度可超過大多數(shù)常見病原菌的最低抑菌濃度等特點，臨床上廣泛用于敏感菌引起的各類感染性疾病。但在使用過程中，頭孢呋辛鈉普遍存在穩(wěn)定性差的質(zhì)量問題。注射用頭孢呋辛鈉在近年的臨床使用非常普遍。經(jīng)統(tǒng)計，從2006年至2011年，共計有24個廠家75個品種的注射用頭孢呋辛鈉出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況，說明這個品種的藥品質(zhì)量不穩(wěn)定，需要提高其藥品質(zhì)量。藥品檢測不合格的主要指標為:溶液的顏色不合格，并且不合格藥品中有關(guān)物質(zhì)及頭抱映辛聚合物均有不同程度的加大。樣品溶液的顏色是藥品內(nèi)在質(zhì)量的客觀表征，反映藥品純度。樣品的顏色變化通常來源于三個方面:①藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，②制備工藝中有色雜質(zhì)的引入，③藥物本身的不穩(wěn)定降解，內(nèi)酞胺類抗生素顏色變化通常和其特定的降解途徑有關(guān)，抗生素藥品多不穩(wěn)定，貯藏過程中顏色易加深，而注射用頭孢呋辛鈉是比較敏感的品種。不合格的樣品會使過敏反應(yīng)、藥物熱、急性腎功能衰竭、急性溶血性貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生率提高。注射用頭孢呋辛鈉的藥品質(zhì)量不合格項目集中在溶液的顏色檢查項。在質(zhì)量檢查中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查均符合標準要求而顏色檢查為不合格。通常標準中規(guī)定的有關(guān)物質(zhì)只是指在一定色譜條件下，某一檢測波長(通常為紫外光波長)處的測定結(jié)果，因此有關(guān)物質(zhì)檢查所得的結(jié)果并不一定代表樣品中含有的所有雜質(zhì)，而含量測定項目由于其限度的相對寬松(一般為90.0% 110.0% )，因此常常出現(xiàn)樣品已經(jīng)降解，含量測定仍然合格的情況。而溶液的顏色檢查法是對有色雜質(zhì)的綜合測定，正好彌補了現(xiàn)行有關(guān)物質(zhì)檢查方法的不足。顏色檢查作為常規(guī)檢查項目，其檢驗結(jié)果往往與樣品中的各種未知雜質(zhì)有千絲萬縷的聯(lián)系，因此對注射劑進行顏色控制對于減少臨床不良反應(yīng)有極為重要的意義。為了克服頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性較差，溶液易變色的缺陷，研究開發(fā)出了頭孢呋辛賴氨酸，化學(xué)名為:L-2，6-二氨基己酸(6R，7R)-7--3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2-甲酸鹽，是一種由頭孢呋辛酸與賴氨酸結(jié)合形成的鹽，在水中(體內(nèi))離子化生成頭孢呋辛。關(guān)于頭孢呋辛賴氨酸，已有一些文獻和專利的報道，例如專利ZL201010191440.1,一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物及其制備方法，公開了一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物及其制備方法，所述化合物的晶型為晶型III。制備方法為:將鹽酸賴氨酸和堿加入到溶劑中連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清；然后再加入頭孢呋辛酸，在-5°C 40°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，再加入溶析劑析出結(jié)晶體，養(yǎng)晶0.5 3小時，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥后得到產(chǎn)品。然后現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢呋辛賴氨酸晶體中的雜質(zhì)多，純度不高，為此，特提出本專利技術(shù)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的專利技術(shù)目的在于提出一種頭孢呋辛賴氨酸化合物。為了實現(xiàn)本專利技術(shù)的目的，采用的技術(shù)方案為:一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 2%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛，去氨甲酰氧基頭孢呋辛的分子式如式I所示:權(quán)利要求1.一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸,0.0l 2%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛,去氨甲酰氧基頭孢呋辛的分子式如式I所不:2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有99 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 1%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛；優(yōu)選含有99.8 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.2%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛；更優(yōu)選含有99.925 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.075%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述的頭孢呋辛賴氨酸的比旋度為+45° +55°。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述的頭孢呋辛賴氨酸的制備方法包括以下步驟: (1)制備3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉:5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(I)中，采用7-氨基頭孢烷酸與SMIFA酰氯縮合反應(yīng)制備3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉，具體步驟包括: a.制備7-氨基頭孢烷酸溶液:控制溶液體系的溫度為0-2°C，在水中加入7-氨基頭孢烷酸，再滴加15%NaOH溶液至7-氨基頭孢烷酸完全溶解； b.制備SMIFA酰氯； c.縮合反應(yīng):維持7-氨基頭孢烷酸溶液的溫度為0-2°C，將酰氯溶液滴加至7-ACA溶液中，同時滴加15%NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH7.0 7.4 ;維持溶液溫度在_2 6°C下攪拌2 2.5h，維持溶液的pH為6.5 ;取縮合反應(yīng)溶液有機相，加入冷水，用15%NaOH溶液維持溶液PH為6.5，取水相，得到3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉的水溶液，并保持水溶液的溫度低于6°C。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，7-氨基頭孢烷酸為晶體，其X射線衍射曲線如附圖說明圖16所示，所述7-氨基頭孢烷酸晶體的制備方法為:稱取7-氨基頭孢烷酸加入到30 50倍重量的水中形成懸濁液，加入4mol/l的氨水，攪拌至7-氨基頭孢烷酸完全溶解，溶液的pH值為6.8 ;加入4mol/l的鹽酸和有機溶劑，所述有機溶劑為乙醇和乙酸乙酯的體積比為I 3:1的混合溶劑，所加入有機溶劑的體積為7-氨基頭孢烷酸懸濁液體積的2 3倍；當pH值為3.5時，停止滴加鹽酸，繼續(xù)加入有機溶劑，有機溶劑加完后，養(yǎng)晶I 3小時，過濾，洗滌、真空干燥得到7-氨基頭孢烷酸晶體。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(2)中，將3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉脫去乙酰基，再與酸反應(yīng)制備成3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸，具體步驟包括: a.在甲醇中加入15%NaOH溶液，降溫至-16 _20°C，滴加步驟(I)得到的3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉的水溶液；維持溶液溫度為-16 _20°C，攪拌均勻； b.在步驟a的溶液中滴加冰醋酸，水浴升溫，當溶液溫度達到5 10°C時加入保險粉、乙二胺四乙酸，繼續(xù)攪拌，加入二氯甲本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98～99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01～2%的去氨甲酰氧基頭孢呋辛，去氨甲酰氧基頭孢呋辛的分子式如式I所示：FDA00002983909200011.jpg
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李明杰，阮朝濱，馮秀英，程楚，
申請(專利權(quán))人：山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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