氨基脲敏感性胺氧化酶抑制劑制造技術

式(I)的化合物是氨基脲敏感性胺氧化酶的抑制劑，其中，R1、A、X和R2如權利要求書中所定義。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及作為SSAO活性抑制劑的化合物。本專利技術還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及涉及這些化合物在治療或預防抑制SSAO活性對其有益的醫學病癥(例如炎性疾病、免疫病癥)以及在抑制腫瘤生長中的用途。
技術介紹
氨基服敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamine oxidase, SSA0)活性是由血管粘附蛋白-1 (Vascular Adhesinon Protein-1, VAP-1)或含銅胺氧化酶(AmoneOxidase, Copper Containing 3, A0C3)所表現的酶活性,所述酶屬于含銅胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制劑也可調節VAP-1蛋白的生物學功能。該酶家族的成員對氨基脲的抑制敏感，并且將二價銅離子和來源于蛋白質的羥基多巴醌(topa quinone,TPQ)輔因子用于根據以下反應的從伯胺到醛、過氧化氫和氨的氧化脫氨:r-ch2-nh2+o2 — r-cho+h2o2+nh3人SSAO的已知底物包括內源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如芐胺(Lyles, Int.J.Biochem.Cell Biol.1996,28,259-274 ；Klinman, Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，131-137 ;Matyus 等，Curr.Med.Chem.2004,11 (10),1285-1298 ；0' Sullivan 等，Neurotoxicology 2004, 25 (1-2), 303-315)。與其他含銅胺氧化酶類似，DNA序列分析和結構測定表明，與組織結合的人SSAO為同型二聚體糖蛋白，其由兩個90至IOOkDa的亞基組成,通過單個N端跨膜結構域錨定于質膜(Morris等,J.Biol.Chem.1997,272,9388-9392 ；Smith 等，J.Exp.Med.1998，188，17-27 ；Airenne 等，Protein Science2005，14，1964-1974;Jakobsson 等，Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.2005,61 (Ptll),1550-1562)。在多種組織(包括血管和非血管平滑肌組織、內皮和脂肪組織)中已發現SSAO活性(Lewinsohn, Braz.J.Med.Biol.Res.1984, 17, 223-256 ;Nakos&Gossrau, FoliaHistochem.Cytobiol.1994, 32, 3-10 ；Yu 等，Biochem.Ph armacol.1994,47,1055-1059 ；Castillo 等，Neuroch em.1nt.1998, 33, 415-423 ；Lyles&Pino, J.Neural.Transm.Supp1.1998，52，239-250 Jaakkola 等，Am.J.Pathol.1999，155，1953-1965 ；Morin 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,563-572 ；Salmi&Jalkanen, Trends Tmmunol.2001,22,211-216)。此外，SSAO蛋白還發現于血漿中并且這種可溶形式似乎與組織結合形式具有類似的性能(Yu 等，Biochem.Pharmacol.1994,47,1055-1059 ；Kurki jarvi 等，J.1mmunol.1998，161，1549-1557)。最近已表明，人和嚙齒類動物的循環中SSAO來源于組織結合形式(Gokturk 等，Am.J.Pathol.2003，163 (5)，1921-1928 ；Abella 等，Diabetologia 2004，47 (3)，429-438 ；Stolen 等，Circ.Res.2004，95 (I)，50-57)，而在其他哺乳動物中，血漿/血清SSAO也由被稱為A0C4的獨立基因所編碼(SchweIberger，J.Neural.Transm.2007,114 (6)，757-762)。這種豐富的酶的精確生理作用尚未被完全確定，但是似乎SSAO及其反應產物在細胞信號轉導和調節中可能有數種功能。例如，最近的發現表明，SSAO在GLUT4介導的葡萄糖攝取(Enrique-Tarancon 等，J.Biol.Chem.1998, 273,8025-8032 ；Morin 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001, 297, 563-572)和脂肪細胞分化(Fontana 等，Biochem.J.2001，356，769-777 ;Mercier 等，Biochem.J.2001，358，335-342)中都發揮作用。此外，SSAO還表現出參與炎癥過程,其中SSAO充當白細胞的粘著蛋白(Salmi&Jalkanen, TrendsImmunol.2001, 22, 211-216 ;Salmi&Jalkanen, in Adhesion Molecules !Functions andInhibition K.Ley編輯，2007，第237-251頁)，并且還可能在結締組織基質產生和維持中發揮作用(Langford 等，Cardiovasc.Toxicol.2002, 2 (2)，141-150 ；Goktiirk 等，Am.J.Pathol.2003，163 (5)，1921-1928)。而且，最近已發現了 SSAO與血管發生之間的聯系(Noda等，FASEB J.2008, 22 (8)，2928-2935)，并且基于該聯系，預計SSAO抑制劑具有抗血管發生作用。對人類的許多研究已證實，在諸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿爾茲海默病和炎癥的病癥中，血衆中的 SSAO 活性升高(Lewinsohn, Braz.J.Med.Biol.Res.1984,17,223-256 ；Boomsma 等，Cardiovasc.Res.1997,33, 387-391 ；Ekblom, Pharmacol.Res.1998,37,87-92 ；Kurkijarvi 等，J.Tmmunol.1998,161, 1549-1557 ；Boomsma 等，DIabetologia1999,42,233-237 ；Meszaros 等，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1999, 24, 299-302 ；Yu等，Biochim.Biophys.Acta 2003,1647 (1-2)，193-199 ；Matyus 等，Curr.Med.Chem.2004,11(10),1285-1298 ；0 ' Sullivan 等，Neurotoxicology 2004,25(1-2),303-315 ；delMarHernandez 等，Neurosc1.Lett.2005, 384(1-2), 183-187)。這些酶活性改變背后的機制并不清楚。有人提出，由內源性胺氧化酶產生的活性醛和過氧化氫促進本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.03.15 GB 1004311.51.式⑴的化合物:2.權利要求1所述的化合物，其中X具有式1，并且其中R1、R2、Y、Z和W如權利要求1所定義。3.權利要求1所述的化合物，其中X具有式2，并且其中R1、R2、Y、Z和W如權利要求1所定義。4.權利要求1所述的化合物，其中X具有式3，并且其中R^R^Y和Z如權利要求1所定義。5.權利要求1所述的化合物，其中X具有式4，并且其中R^R^Y和W如權利要求1所定義。6.權利要求1所述的化合物，其中X具有式5，并且其中R1、R2和Y如權利要求1所定義。7.權利要求1所述的化合物，其中X具有式6，并且其中R^R^Y和Z如權利要求1所定義。8.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R2是_B-Q-[R3]n。9.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R2是-B-R3。10.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中B是鍵、-C(O)-或亞甲基。11.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中B是鍵。12.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中W是氫。13.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中Y是H、OH或NH2。14.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中Y是氫。15.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R1任選地被選自以下的一個或更多個取代基取代:鹵素、氰基、羥基、Cy-烷基、鹵代-CV4-烷基、Cy烷氧基-Cy烷基、羥基_〇卜4_燒基、氰基-C^4-燒基、氨基_。卜4_燒基、C1^4-燒基氨基_〇卜4_燒基、二(CV4-燒基)氨基-Cm-烷基、-NR4aR4b。16.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R1是任選地被選自氟、氯和Cy-烷基中的一個或更多個取代基取代的雜芳基。17.權利要求16所述的化合物，其中R1是任選地被選自氟、氯和Cy-烷基中的一個或更多個取代基取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。18.權利要求1至15中任一項所述的化合物，其中R1是苯基，其任選地在對位、間位和鄰位被選自以下的一個或更多個取代基取代:氫、氟、氯、氰基、羥基、CV4-烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。19.權利要求18所述的化合物，其中R1是在對位被選自以下的取代基取代的苯基:氟、氯、氰基、輕基、Cu-烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。20.權利要求18所述的化合物，其中所述對位取代基選自氟、氯或甲基。21.權利要求18所述的化合物，其中R1是在間位被氫取代的苯基。22.權利要求18所述的化合物，其中R1是在鄰位被選自以下的取代基取代的苯基:氫、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。23.權利要求18所述的化合物，其中R1是在鄰位被氫、氟或甲基取代的苯基。24.除權利要求9以外的前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R2是-B-Q-[R3]n，Q是7元飽和或部分不飽和的7元雜環或環烷基環。25.權利要求24所述的化合物，其中Q是高嗎啉環或橋聯高嗎啉環，其中所述橋由亞乙基或亞丙基形成。26.除權利要求10以外的權利要求1至23中任一項所述的化合物，其中R2是-B-Q-[R3]n, Q是5或6元飽和或者部分不飽和的5或6元雜環或環燒基環。27.權利要求26所述的化合物，其中Q選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、環己基或包含由亞乙基或亞丙基形成的橋的任意前述環。28.權利要求1至23中任一項所述的化合物，其中R2是嗎啉-4-基、嗎啉-4-基-甲基、氧雜環戊-3-基、氧雜環戊-3-基-甲基，氧雜環己-4-基甲基、氧雜環己-4-基或四氫吡啶基。29.權利要求1至23中任一項所述的化合物，其中R2是哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基-甲基、氧代哌嗪或哌嗪-1-基甲基，以上任意項任選地在環上或者在I位環氮上被R3取代。30.權利要求1至23中任一項所述的化合物，其中R2是哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。31.權利要求1至23中任一項所述的化合物，其中R2是嗎啉。32.權利要求1至23中任一項所述的化合物，其中R2是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。33.權利要求9所述的化合物，其中R2是單-或二取代的氨基，所述取代基選自CV4-烷基、輕基-CV4-燒基、齒代-Ci_4-燒基、氰基-Ci_4-燒基、氨基-CV4-燒基、CV4-燒基氨基-Ci_4-烷基、羥基-CV4-烷基氨基-CV4-烷基、二(Ci_4-烷基)氨基-CV4-烷基或CV4烷氧基C^4-燒基。34.權利要求9所述的化合物，其中R2是Cy烷氧基-CV4烷基、羥基-CV4-烷基、氰基_Ch_燒基、氨基_Ch_燒基、Ch_燒基氨基_。卜4_燒基或二(。卜4_燒基)氨基_Ch_燒基。35.權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R2選自:嗎啉-4-基、嗎啉-4-基-甲基、4-甲氧基環己基、4-氨基環己基、4-叔丁氧基羰基氨基-環己基、氧雜環戊-3-基、氧雜環戊-3-基甲基、氧雜環己-4-基甲基、氧雜環己-4-基、3，6_ 二氫氧雜環己-4-基、二甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基、1-羥基乙基氨基甲基、哌啶-4-基、1-羥基哌啶-4-基、1-羥基哌啶-4-基甲基、1-羥基甲基哌啶-4-基、1-羥基乙基哌啶-4-基、1-(3-氰基丙基)哌啶-4-基、1-(3-氰基乙基)哌啶-4-基、1-(1H-吡唑-4-基)甲基-哌啶-4-基、1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基-哌啶-4-基、1-(3-氨基丙-1-酮+基)哌啶-4-基、1-(2-氨基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2- 二甲基氨基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2-羥基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1- (3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-酮-1-基)-哌啶-4-基、1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙-1-酮-1-基)-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基-甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基、4-甲氧基羰基-哌嗪-1-基-甲基、羥基甲基、2-羥基乙基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、高嗎啉-4-基、2，2-二甲基-嗎啉-4-基、3，3- 二甲基-嗎啉-4-基、哌嗪-2-酮-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：大衛·埃文斯，阿莉森·卡利，阿莉森·斯圖爾特，邁克爾·希金博特姆，愛德華·薩沃里，伊恩·辛普森，瑪麗安娜·尼爾森，馬丁·哈拉爾德松，埃里克·努德林，托比亞斯·科爾邁斯特，
申請(專利權)人：普羅克斯馬根有限公司，
類型：
國別省市：