本發明專利技術公開了一種β2整聯蛋白激動劑的藥物制劑，其包括有效量的β2整聯蛋白激動劑和藥學上可接受的載體。本發明專利技術公開了一種通過使β2整聯蛋白與β2整聯蛋白激動劑相互作用而激活β2整聯蛋白的方法。本發明專利技術公開了一種通過給予有效量的β2整聯蛋白激動劑并激活β2整聯蛋白而治療患者的方法。本發明專利技術公開了一種通過將β2整聯蛋白激動劑給予炎癥患者，激活β2整聯蛋白并減輕炎癥而治療炎癥的方法。本發明專利技術公開了治療和/或預防腎缺血再灌注(I/R)損傷、減少患者因支架插入所致的損傷、進行用于鑒定β2整聯蛋白的小分子調節劑的測定、檢測患者的疾病和改善患者的總體健康狀態的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1.
本專利技術涉及用不同的作用劑激活整聯蛋白CDllb/CD18。本專利技術還涉及治療炎性疾病。2.
技術介紹
整聯蛋白是介導細胞粘附、遷移和信號轉導的非共價連接的α/β異二聚體受體。整聯蛋白連同其配體在包括發育、止血、炎癥和免疫在內的許多過程中，以及在癌癥侵襲和心血管疾病等病理情況中起重要作用。白細胞遷移和募集在其對損傷和感染的正常免疫應答及在各種炎性病癥和自身免疫性疾病中是必不可少的。白細胞功能受β 2整聯蛋白(包括高表達的整聯蛋白⑶I Ib/⑶18 (亦稱Mac-1、CR3和0]\^2))調節。^1化/^18尤其識別作為配體的互補片段iC3b、血纖蛋白原和ICAM-1。許多炎性疾病和自身免疫性疾病，例如缺血再灌注損傷(包括急性腎衰竭和動脈粥樣硬化)、組織損傷、中風、響應于血管損傷的新內膜增厚和炎癥過程消退，都涉及CDllb/CD18。白細胞β 2整聯蛋白調節腫瘤浸潤。在響應損傷或感染時，白細胞被募集到它們在其中參與免疫清除的組織中。腫瘤還分泌募集CDllb+骨髓細胞的炎性細胞因子以利于新血管形成。β 2整聯蛋白，一種具有共同的β-亞基(β2、⑶18)但完全不同的α-亞基(⑶11a、⑶lib、⑶Ilc和⑶Ild )的α/β異二聚體整聯蛋白受體的亞家族，是白細胞特異性受體。白細胞中兩種主要β 2整聯蛋白之一的整聯蛋白⑶Ilb/⑶18，介導白細胞與其多種配體(數目>30)結合，并介導白細胞遷移和募集進入發炎組織。在癌癥治療期間，受照射治療的腫瘤募集眾多特定的白細胞、表達基質金屬蛋白酶-9(ΜΜΡ-9)的骨髓衍生CDllb+骨髓細胞，所述基質金屬蛋白酶-9恢復腫瘤血管系統，允許腫瘤再生長和復發。最近的研究表明，在小鼠中，用CDllb拮抗劑(抗CDllb抗體)治療降低CDllb+骨髓細胞浸潤，提高腫瘤對放射的反應。炎性白細胞加重抗GBM腎炎。小鼠實驗性抗GBM腎炎是急進性腎小球腎炎的模型，特征在于蛋白尿、白細胞浸潤和腎小球新月體形成。白細胞在抗GBM腎炎的發病機制中起決定性作用，其數目與新月形腎小球的百分比有關。CDllb-/-動物無蛋白尿(PiOteinurea)，對腎功能具有強大的保護，表明了靶向這種整聯蛋白的作用劑具有治療這種疾病的潛力。除了增加細胞粘附和調節遷移以外，CDllb/CD18活化介導許多胞內信號轉導事件，包括骨髓細胞中活性氧類別的產生和許多促炎和抗炎基因的調節。整聯蛋白活化和配體結合導致其在細胞表面聚集，并啟動由外到內的信號轉導，包括PI3-K/Akt和MAPK/ERK1/2途徑的活化，從而在大多數細胞中模擬貼壁依賴性促存活信號。⑶Ilb/⑶18的連接和聚集還通過其它受體(例如Toll樣受體(TLR)和細胞因子受體白介素-1受體(IL-1R)和TNFR)協同加強胞內信號轉導，而且兩者誘導促炎細胞因子(例如IL-1 β、IL-6、TNF- α )的NF-κ B依賴性表達以及其它因子(例如組織因子)的釋放。⑶IIb/⑶18缺乏提高TLR4觸發的促炎細胞因子的產生，這就表明⑶IIb/⑶18可能具有保護作用，并且可負調節白細胞的促炎途徑(1-3)。因此，調節⑶llb/⑶18功能的作用劑作為治療各種炎性病況的治療劑有重大潛力。⑶IIb/⑶18在循環白細胞中和在許多其它細胞中以組成型無活性構象正常表達，但被快速激活以介導炎癥部位的細胞進行細胞粘附、遷移和蓄積。CDllb/CD18還在其它細胞類型和組織上表達，包括小膠質細胞(miciOgila)、肝細胞及T細胞和B細胞亞型。實際上，在許多實驗模型中，用抗體和配體模擬物阻斷CDllb/CD18及其配體(抗粘附療法)和⑶Ilb或⑶18的遺傳消除在體內降低炎癥反應的嚴重程度。然而，這類阻滯劑在治療人的炎性疾病/自身免疫性疾病時很少成功，可能是因為由于大的可動員的胞內⑶Ilb/⑶18庫的可得性所致，難以用抗體完全阻斷⑶Ilb/⑶18 ，或者因為用阻滯劑抑制白細胞募集需要占據活性整聯蛋白受體的>90% 。抗整聯蛋白β 2抗體還具有意料不到的副作用。此外，正如用活化劑治療所預期的體內部分天然整聯蛋白受體的短暫活化是否可在生理相關環境下具有任何重大的生物作用仍是個有爭議的問題。因此，需要選擇性調節包括整聯蛋白⑶I Ia/⑶18、⑶I Ib/⑶18和⑶I Ic/⑶18在內的β 2整聯蛋白的配體結合和功能的新作用劑，例如抗體、蛋白質、肽、化合物和小分子。此夕卜，需要通過靶向或結合整聯蛋白上的變構調節部位(例如⑶Ilb/⑶18中的異亮氨酸疏水部位(SILEN)袋(hydroph obic site-for-1 so leucine (SILEN) pocket))而非配體結合部位，而激活整聯蛋白的作用劑(激動劑)。因此，需要不阻斷整聯蛋白的配體結合功能的整聯蛋白活化劑。此外，十分需要提高或促進整聯蛋白介導的細胞粘附和細胞功能的作用劑和方法。然而，有關鑒定這類激動劑的進展緩慢，尤其選擇性靶向和激活β2整聯蛋白(包括⑶Ilb/⑶18)的激動劑，只有少數已報道的發現。本專利技術描述了包括整聯蛋白CDllb/CD18活化而不是其阻斷的新的方法，作為調節CDllb/CD18以及細胞(例如白細胞、小膠質細胞、肝細胞和淋巴細胞)的功能(包括其遷移、募集和其它生物功能)的策略。這類生物功能包括效應分子例如細胞因子的產生。制訂了這樣的策略:容易體內遞送并且可容易優化以用于不同的哺乳動物的各種作用劑(例如小分子)，會是用于激活整聯蛋白的最佳方法。本文表明，可通過用新的小分子激活⑶Ilb/⑶18而減少炎性疾病(但不限于此疾病)。這就表明了整聯蛋白活化是治療各種炎性疾病和自身免疫性疾病和病況(但不限于這些疾病)的新的有用的藥理學上可命中目標的方法。本專利技術描述了新的策略，作為文獻中目前已實踐的抗粘附策略的備選方法，用于調節整聯蛋白和表達整聯蛋白的細胞的生物功能。許多不同類型的作用劑可激活整聯蛋白，例如生物制劑、抗體、抗體片段、蛋白質、脂質、寡核苷酸和化合物。對調節β 2整聯蛋白(包括⑶IIb/⑶18)有用的激動劑和組合組的重要要求是，它們不會負面影響細胞、組織和動物存活力。描述這類激動劑、組合物和方法是本專利技術的一個目的。另外，本專利技術的一個目的是表明正如用本專利技術的激動劑和方法治療所預期的一部分天然受體體內的短暫活化在生理學相關模型系統中具有生物作用。另外，本專利技術提供其它相關優勢。專利技術概述 本專利技術提供包括有效量的β2整聯蛋白激動劑和藥學上可接受的載體的β2整聯蛋白激動劑的藥物制劑。本專利技術提供通過使β 2整聯蛋白與β 2整聯蛋白激動劑相互作用而激活β 2整聯蛋白的方法。本專利技術還提供通過給予有效量的β 2整聯蛋白激動劑，并激活β 2整聯蛋白而治療患者的方法。本專利技術提供通過將β 2整聯蛋白激動劑給予炎癥患者，激活β 2整聯蛋白并減輕炎癥而治療炎癥的方法。本專利技術還提供通過將β 2整聯蛋白激動劑給予患者，并激活β 2整聯蛋白而治療和/或預防腎缺血再灌注(Ι/R)損傷的方法。本專利技術提供通過在插入裝置(例如支架)之前給予β 2整聯蛋白激動劑，并激活β 2整聯蛋白而減少患者的再狹窄的方法。本專利技術提供通過給予用β 2整聯蛋白激動劑涂覆的裝置(例如支架)，并激活β 2整聯蛋白而減本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：V古普塔，
申請(專利權)人：阿德黑雷制藥公司，
類型：
國別省市：
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