本發明專利技術涉及用于預防或治療骨質疏松癥藥物組合物，其包括基于雙膦酸鹽的化合物如利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽等，以及高劑量膽鈣化醇，該藥物組合物每月施用一次。本發明專利技術還涉及用于預防或治療骨質疏松癥的每月施用一次的藥物組合物，包括：(a)通過在微晶纖維素上吸附溶液而獲得的含膽鈣化醇的顆粒，所述溶液通過將(i)24,000-50,000IU的膽鈣化醇，(ii)一種或多種選自生育酚乙酸酯、丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚的第一穩定劑，及(iii)粘合劑溶解于乙醇或乙醇水溶液中而獲得；(b)作為第二穩定劑的甘露醇；以及(c)利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及每月施用一次的用于預防或治療骨質疏松癥的藥物組合物，該藥物組合物包括雙膦酸鹽衍生物，如利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)，以及高劑量即相當于24，000-50, 000IU用量的膽鈣化醇。
技術介紹
骨質疏松癥是一種代謝疾病，會導致骨質減少和骨微結構改變，因此容易發生骨損傷，從而最終導致骨折風險。骨質疏松癥普遍存在于在老年人群中，由于與骨折有關的并發癥及其治療費用的增加，因此造成了高昂的社會負擔。為了治療骨質疏松癥，臨床上使用抑制骨再吸收的基于雙膦酸鹽的藥物。這些藥物的實例有帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖勝酸(alendronic acid)、利塞勝酸(risedronic acid)、伊班勝酸(ibandronic acid)、唑來瞵酸(zoledronic acid)及其鹽。然而，據報道基于雙膦酸鹽的藥物與低鈣血癥有關聯。雙膦酸鹽抑制了破骨細胞的骨再吸收，從而抑制了鈣從骨骼中的滲漏，因此血液中的鈣濃度下降。血液中鈣濃度的下降會自我平衡地增加血液中甲狀旁腺激素水平。由于低鈣血癥對于接受維生素D缺乏、甲狀旁腺功能不全、腎功能障礙或佩吉特氏病(Paget’ s disease)治療的患者非常危險，因此在雙膦酸鹽治療之前和期間適當攝入鈣和維生素D是必要的(ReckerRR, Lewiecki EM, Miller PD, Reiffel J.雙膦酸鹽在治療骨質疏松癥中的安全性(Safetyof bisphosphonates in the treatment of osteoporosis):Am J Med.2009Feb ；122(2Supp):S22-32)。針對由于雙膦酸鹽治療造成的骨中鈣離子內流導致的鈣需求量增加，應提高腸道對鈣的吸收，以實現有效治療骨質疏松癥。就此而言，血液中維生素D的水平是一個重要因素。因此，在施用基于雙膦酸鹽的藥物進行的骨質疏松癥治療中，推薦攝入維生素D或其衍生物。通常，維生素D的施用量為每天400IU-800IU。例如，KR2005-0110814公開了一種藥物組合物，包括:雙膦酸鹽、藥用鹽、雙膦酸鹽的衍生物或水合物，或其混合物，以及維生素D化合物。維生素D增加了小腸中的鈣吸收，在成骨細胞中骨細胞的分化和高品質骨基質的生成中也起到重要作用。因此，將血液中維生素D代謝產物的濃度保持在適當水平對于改善骨代謝和骨質疏松癥治療效果很重要。維生素D是一種脂溶性維生素，在光下暴露不足或飲食中攝入不適當可能會導致維生素D缺乏(Martindale:完整的用藥參考，第三十五版(The complete drug reference, Thirty-fifth edition))。維生素 D 的主要生物學功能是促進攝入的鈣在小腸中的吸收，從而將血液中的鈣水平控制在正常范圍內。維生素D及其衍生物(例如膽鈣化醇、鈣化醇、骨化三醇、度骨化醇、馬沙骨化醇、帕立骨化醇等)用于治療立克次體感染、軟骨病和低鈣血癥。1997年，美國國家科學院(NAS)推薦的飲食攝入維生素D:19-50歲的成年人為200IU，51-70歲的成年人為400IU，71歲或以上的成年人為600IU。2007年，韓國骨代謝學會推薦800IU作為飲食攝入維生素D。推薦維生素D飲食攝入量的確定考慮了影響血液中維生素D水平的因素，如暴露在陽光下和身體脂肪。維生素D的循環代謝產物25-羥基維生素D是已知最穩定的維生素D標記物(Whiting SJ, Calvo MS.維生素D的飲食推薦(Dietaryrecommendations for vitamin D):J Nutr2005 ; 135:304-9)。眾所周知，為了保持身體健康，作為與25-輕基維生素D對應的濃度,血液中維生素D的最低濃度為30ng/mL;而作為與25-羥基維生素D對應的濃度，血液中維生素D的最佳濃度在36-40ng/mL范圍內(AmJ Clin Nutr2006, 84:18-28,對于多種健康效果的25-羥基維生素D最佳血清濃度的評估(Estimation of optimal serum concentration of25-hydroxyvitamin D for multiplehealth outcomes))。然而，過量攝入維生素D或其衍生物可能導致高血鈣癥或鈣中毒。偶爾發生急性副作用，包括食欲不振、頭痛、嘔吐、便秘等，以及慢性癥狀，包括營養不良、感覺異常、伴有口渴的發燒、多尿、脫水、冷漠、生長遲緩、尿路感染等。而且，已知維生素D或其衍生物的治療劑量與導致高鈣血癥的劑量略有不同，其劑量需要非常仔細地進行調整。如果是成年人，每日攝入1.25-2.5mg的鈣化 醇(50, 000IU-100, 000IU的維生素D)會導致維生素D過多癥(一種維生素D中毒狀態)，由于半衰期長和鈣化醇的組織積累代謝途徑，這種風險非常高(AHFS 藥物信息(Drug information)，2007)。KR10-0822133公開了一種復合制劑，包括雙膦酸鹽以及維生素D或其衍生物，其中將維生素D或其衍生物制成固體分散體以改善其穩定性。也就是，該專利公開了一種用于預防或治療骨質疏松癥的復合制劑，其包括(i)含有維生素D或其衍生物以及環糊精的固體分散體，以及(ii)雙膦酸鹽。而且，KR10-0317935公開了一種藥物組合物，包括每一重量份骨化三醇對應1，000-50, 000重量份阿侖膦酸鹽。根據KR10-0317935，骨化三醇和阿侖膦酸鹽之間的可混性試驗表明，這兩種組分的混合物導致骨化三醇的穩定性劣化。因此，為了避免骨化三醇和阿侖膦酸鹽之間直接接觸，用甘露醇獨立地稀釋骨化三醇和阿侖膦酸鹽以分別制備各自的顆粒，將其混合然后制成例如片劑等。而且，制備片劑時為了保持各成分量的均勻性，骨化三醇顆粒使用50-60%(優選52%)的總甘露醇，而阿侖膦酸鹽顆粒使用40-50%(優選48%)的總甘露醇，這樣在將兩種顆粒混合前將其調整至均等的量。近來，KR10-2007-0038115公開了治療骨疾病如骨質疏松癥的方法，其包括每月施用一次過量的利塞膦酸鈉。也就是，該專利公開了預防或治療人類或其它哺乳動物患者骨骼疾病的方法，包括對所述人類或其它哺乳動物口服施用藥物組合物，該藥物組合物包括按照每個月I天、2天或3天連續天數的連續給藥劑量時間表,從約65%至約110%的累積有效劑量的利塞膦酸鹽。因此，就患者的藥物順應性而言，人們非常期望開發一種每月施用一次的復合制齊U，該制劑包括維生素D或其衍生物以及基于雙膦酸鹽的藥物。然而，如上所述，能避免副作用的推薦飲食攝入維生素D低至僅800IU。因此，在設計每月施用一次的制劑時，有一個問題是不能增加維生素D的量，以便獲得所需的血液維生素D水平。而且，維生素D在體內的半衰期大約是兩個月，已知作為維生素D活性衍生物的骨化三醇的半衰期只有15小時，這使得很難將骨化三醇配制成每月施用一次的制劑。
技術實現思路
技術問題專利技術人進行各種研究以開發每月施用一次的復合制劑，其包括基于雙膦酸鹽的藥物和維生素D或其衍生物。鑒于一個事實，即與其它維生素D衍生物如骨化三醇不同的是膽鈣化醇在體內具有長的半衰期(約2個月)，我們設計了膽鈣本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種每月施用一次的用于預防或治療骨質疏松癥的藥物組合物，所述藥物組合物在單位劑型中包括利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽；以及相當于24,000?50,000IU的量的膽鈣化醇。
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：金真善，李槿赫，崔柄善，金載臣，樸辰夏，吳美真，金銀美，
申請(專利權)人：韓林制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：
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