模擬肽蛋白酶抑制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及模擬肽蛋白酶抑制劑。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及用作蛋白酶抑制劑，更特別是用作絲氨酸蛋白酶抑制劑，更特別是用作丙型肝炎NS3蛋白酶抑制劑的模擬肽化合物(1)；其中間體；其制備方法，包括制備中間體的新的立體選擇性方法。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)也涉及藥物組合物和使用該化合物抑制HCV蛋白酶的方法或?qū)加蠬CV感染或與所述感染相關(guān)的生理學(xué)病癥的患者進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)還提供了藥物組合物，除了包含一種或多種HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑外，還包含一種或多種顯示出抗HCV活性的干擾素和/或一種或多種具有抗HCV活性的化合物和可藥用載體，還提供了采用所述組合物治療或預(yù)防HCV感染的方法。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)也涉及用于對(duì)患者治療或預(yù)防HCV感染的藥盒或藥包。（*該技術(shù)在2021年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)涉及模擬肽化合物和其中間體，它們的制備，包括立體選擇合成中間體的方法，含有所述模似肽化合物的藥物組合物，所述模擬肽化合物或其組合物作為蛋白酶抑制劑的用途，特別是作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的用途，更具體地作為丙型肝炎病毒("HCV")NS3蛋白酶抑制劑的用途。作為HCV NS3蛋白酶抑制劑的這些模擬肽化合物，在干擾丙型肝炎病毒生命周期和HCV感染或與其有關(guān)的生理學(xué)病癥的治療或者預(yù)防中特別有效。本專(zhuān)利技術(shù)亦涉及采用這些模擬肽化合物或藥物組合物，或其藥盒和藥包的聯(lián)合治療，以便抑制細(xì)胞內(nèi)HCV復(fù)制,或者治療或預(yù)防患者的HCV感染的方法。按照本專(zhuān)利技術(shù)，作為藥物組合物包括的是那些，它們包含與具有抗HCV活性的干擾素聯(lián)用的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑；與具有抗HCV活性的非干擾素化合物聯(lián)用的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑；或者與具有抗HCV活性的干擾素和具有抗HCV活性的非干擾素化合物聯(lián)用的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑。本專(zhuān)利技術(shù)進(jìn)一步涉及制備用于模擬肽化合物合成的手性雙環(huán)脯氨酸酯中間體的立體選擇方法。
技術(shù)介紹

技術(shù)介紹
HCV感染是緊迫的人類(lèi)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，并且現(xiàn)在被認(rèn)為是大多數(shù)情形的非甲、非乙型肝炎的病原體。HCV 被認(rèn)為慢性感染了世界人口的 3%。僅在美國(guó)的感染率是 1.8% 或三百九十萬(wàn)人。所有感染的患者中，超過(guò)70%的發(fā)展成被認(rèn)為是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因的慢性感染。HCV的復(fù)制包括編碼3010-3033氨基酸的多蛋白的基因組。據(jù)假定 HCV 非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白供給病毒復(fù)制必需的催化工具。NS蛋白源自多蛋白的蛋白酶解裂解。事實(shí)上，已經(jīng)顯示包含具有HCV多蛋白所有四個(gè)下游位點(diǎn)的NS3絲氨酸蛋白酶域的是NS3的前181個(gè)氨基酸病毒多蛋白的殘基1027_1207。HCV NS蛋白3(NS3)包含有助于加工大多數(shù)病毒酶的絲氨酸蛋白酶活性，因此被認(rèn)為是病毒復(fù)制和傳染性必需的。由黃熱病病毒NS3蛋白酶突變減小病毒傳染性的事實(shí)推斷出 NS3 蛋白酶的必不可少性。 更近一些，據(jù)證實(shí)HCV NS3蛋白酶活性部位的突變能夠徹底消除黑猩猩模型中的HCV感染。HCVNS3絲氨酸蛋白酶也被認(rèn)為病毒復(fù)制必需的，由于它和它的相關(guān)輔助因子NS4A有助于所有病毒酶的加工。這種加工似乎類(lèi)似于由人免疫缺陷病毒("HIV")天冬氨酰蛋白酶實(shí)施的情況。此外，HIV蛋白酶抑制劑作為人有效抗病毒劑的得以證實(shí)的用途證明，中斷病毒生命周期中蛋白酶蛋白加工階段確實(shí)產(chǎn)生治療活性劑。所以，蛋白酶是適于藥物發(fā)現(xiàn)的有吸引力的目標(biāo)。已經(jīng)介紹了幾種有效的HCV蛋白酶抑制劑。PCT公開(kāi)號(hào)W000/09558，W000/09543，W099/64442, W099/07733, W099/07734, W099/50230, W098/46630, W098/17679和 W097/43310,美國(guó)專(zhuān)利 N0.5，990，276，M.Llinds-Brunet 等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，1713-1718(1998),ff.Han 等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，711-713 (2000)，R.Dunsdon 等.，Bioorg.Med.Chem.Lett., 10, 1571-1579 (2000),Μ.LIinas-Brunet等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，2267-2270(2000)，和 S.LaPlante 等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10, 2271-2274(2000)分別描述了有效的HCV NS3蛋白酶抑制劑。遺憾的是，目前沒(méi)有獲得用作抗HCV劑的絲氨酸蛋白酶抑制劑。事實(shí)上，除了干擾素-α、干擾素-α/利巴韋林組合和更近的聚乙二醇化(pegylated)干擾素-α之外，不存在抗HCV治療。然而，干擾素-α治療和干擾素_α/利巴韋林的持續(xù)反應(yīng)率往往是低的(〈50%)，治療顯示的副反應(yīng)往往是顯著和嚴(yán)重的。此外，干擾素治療僅在部分病例( 25%)中誘導(dǎo)長(zhǎng)期緩解 以上所述的干擾素_α治療的問(wèn)題甚至已經(jīng)導(dǎo)致使用聚乙二醇化衍生的干擾素_α化合物作為改善的抗HCV治療劑來(lái)進(jìn)行開(kāi)發(fā)和臨床研究。鑒于目前有關(guān)抗HCV治療的形勢(shì)，很明顯，需要更有效和更好的耐受治療。此外，大多數(shù)合成有機(jī)方法的非立體選擇性實(shí)質(zhì)長(zhǎng)期阻礙了復(fù)雜模擬肽化合物的合成。眾所周知，模擬肽化合物的對(duì)映體的治療活性變化很大。因此，提供這種立體有擇的合成方法極有意義。先前合成用于目前治療模擬肽蛋白酶抑制劑合成的手性特異的雙環(huán)脯氨酸酯中間體的努力，已經(jīng)受到了下述因素的阻礙:非對(duì)映選擇性(non enatioselective),或非對(duì)映選擇性(diasteroselective),或者包括長(zhǎng)的合成途徑,或者不適于制備大量產(chǎn)品。因此，這里亦有以非立體選擇性方式和富含對(duì)映形式制備大量雙環(huán)脯氨酸酯類(lèi)的方法的需要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
專(zhuān)利技術(shù)概沭本專(zhuān)利技術(shù)涉及式I的模擬肽化合物權(quán)利要求1.式25的化合物2.權(quán)利要求1的化合物，其中: 任選地被取代的脂族基是任選地被一個(gè)或多個(gè)脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基; 任選地被取代的芳基指任選地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)基團(tuán)取代基取代的6至14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系； 其中； 環(huán)基團(tuán)取代基指連接在芳族或非芳族環(huán)系上的取代基，其包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類(lèi)似物、環(huán)基羰基或其硫代類(lèi)似物、芳酰基或其硫代類(lèi)似物、雜芳酰基或其硫代類(lèi)似物、酰氧基、環(huán)基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (O) -NHOH、-C (O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4- 惡.二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺酰基、環(huán)基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、環(huán)基亞橫酸基、芳基亞橫酸基、雜芳基亞橫酸基、燒硫基、環(huán)基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，或當(dāng)取代基是Y1Y2N-時(shí)，則Y1和Y2當(dāng)中有一個(gè)可以是如本文所定義的酰基、環(huán)基羰基、芳酰基、雜芳酰基、烷氧羰基、環(huán)基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當(dāng)中另一個(gè)如前面定義，或當(dāng)取代基是Y1Y2NC(O)'Y1Y2NC(O) O-^Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時(shí)，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成4至7元氮雜環(huán)基或氮雜環(huán)烯基，或當(dāng)環(huán)系是飽和的或部分飽和的時(shí)，“環(huán)基團(tuán)取代基”進(jìn)一步包括亞甲基(H2C =)、氧代(O =)和硫代(S =);且 脂族基取代基指芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環(huán)基氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類(lèi)似物、環(huán)基羰基或其硫代類(lèi)似物、芳酰基或其硫代類(lèi)似物、雜芳酰基或其本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式25的化合物?其中：?R14為?CONR15R15、CN；或?CO2R16；?R15是任選地被取代的脂族基；和?R16是酸保護(hù)基、任選地被取代的芳基或任選地被取代的脂族基。?dest_path_FDA00003272815600011.jpg,dest_path_FDA00003272815600012.jpg,dest_path_FDA00003272815600013.jpg

【技術(shù)特征摘要】
...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：RE巴比尼，SH陳，JE拉馬，NJ斯尼德?tīng)?/a>，孫喜成，MJ特貝，F維克托爾，王清梅，葉綺湄，I科拉多，C加西亞帕雷德斯，RS帕克三世，L金，郭德其，JI格拉斯，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：弗特克斯藥品有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：