本發明專利技術涉及通式I的2-(R2-硫代)-10-[3-(4-R1-哌嗪-1-基)丙基]-10H-吩噻嗪，用于治療伴有腦蛋白沉積和腦ABCC1-轉運蛋白活性降低的β-淀粉樣病或α-共核蛋白病。本發明專利技術還涉及診斷或前診斷伴有腦蛋白沉積和腦ABCC1-轉運蛋白活性降低的β-淀粉樣病或α-共核蛋白病的方法，或者確定受試者罹患此種疾病的風險的方法，所述受試者已經累積了由腦ABCC1-轉運蛋白轉運的物質。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】2- (R2-硫代)-10- -1OH-吩噻嗪用于治療淀粉樣病或α-共核蛋白病以及診斷或前診斷它們的方法蛋白或蛋白片段(肽)在腦中的累積是年齡相關的神經退行性疾病的重要特征。阿爾茨海默癡呆(阿爾茨海默病，AD)和β_腦淀粉樣血管病(CAA)是β_淀粉樣肽(Αβ)累積所引發的疾病，尚不清楚它們可能的機制。Αβ-蛋白內穩態，即通過受體或蛋白酶生產和降解/轉運的平衡，在AD和CAA中受到干擾。然而目前為止，對于通過細胞轉運蛋白(ABC轉運蛋白)除去Αβ-肽的關注很少。在帕金森病(帕金森氏癥)中累積α-共核蛋白(a-synuclein),所述α -共核蛋白特別調控在黑質中的多巴胺釋放。在α-共核蛋白病帕金森氏癥中，已知ABC-轉運蛋白在轉運中起到至關重要的作用(Kortekaaset al.，AnnNeurol2005, 57，176-179)。在此，存在若干亞家族A-G，能夠轉運互相不同的底物(代謝物、藥物、肽、蛋白、離子)并且甚至能夠在轉運功能上互相替代(例如ABCBl和ABCCl，Tao etal.Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 64, 5, 961-969)。利用各種遺傳改造的小鼠模型，發現ACB-轉運蛋白(ABC轉運蛋白的共同結構元件是ATP-結合盒和轉運子)ABCCl，一種重要的蛋白/肽轉運蛋白，特別是A β轉運蛋白，在影響腦蛋白積累上有杰出的功能。ABCCl也是重要的α-共核蛋白轉運蛋白。下文，以Αβ-轉運蛋白為實例來描述轉運蛋白活性。為了測定體內ABCCl活性，使用遺傳上缺失ABCB1-、ABCG2-或ABCCl-轉運蛋白的轉基因小鼠(敲除小鼠)測定APP表達。發現:i)在缺失ABCCl轉運蛋白的小鼠中，Αβ的量增加了 12倍，ii) ABCBl轉運蛋白的缺失導致只增加了 3倍，以及iii)ABCG2的缺失沒有Αβ累積效應。因此，本專利技術的目的在于提供以適當的方式影響ABCCl轉運蛋白以治療神經退行性疾病，特別是β -淀粉樣病(β -amyloidopathie)或α -共核蛋白病(a -synucleinopathie)的物質。這一目的是通過權利要求1的2_(R2-硫代)-10--10H-吩噻嗪來實現的。進一步優選的實施方式將由從屬權利要求中顯見。換言之，該目的是通過通式I的2-(R2-硫代)-1043-(4-1 1-哌嗪-1-基)丙基]-10H-吩 噻嗪來實現的。權利要求1.通式I的2-(R2-硫代)-1043-(4-1 1-哌嗪-I-基)丙基]-10H-吩噻嗪2.根據權利要求I的2-(R2-硫代)-1043-(4-1 1-哌嗪-I-基)丙基]-10H-吩噻嗪的應用，其特征在于鹵素原子/多個鹵素原子選擇氟和氯。3.根據權利要求I或2的2-(R2-硫代)-1043-(4-1 1-哌嗪-I-基)丙基]-10H-吩噻嗪的應用，其特征在于R1和R2相同或不同并且各自彼此獨立地為C1-C3烷基。4.根據權利要求1-3中任一項的2-(R2-硫代)-10- -10H-吩噻嗪的應用，其特征在于基團R3和R7是氫。5.根據權利要求1-4中任一項的2-(R2-硫代)-10- -10H-吩噻嗪的應用，其特征在于基團R1是甲基，基團R2是乙基并且基團R3和R7是氫。6.根據權利要求1-5中任一項的2-(R2-硫代)-10- -10H-吩噻嗪的應用，其特征在于添加另外的添加劑。7.根據權利要求6的2-(R2-硫代)-1043-(4-1 1-哌嗪-I-基)丙基]-10H-吩噻嗪的應用，其特征在于添加I-二苯甲基哌嗪作為另外的添加劑。8.根據權利要求6或7的2-(R2-硫代)-1043-(4-1 1-哌嗪-I-基)丙基]-10H-吩噻嗪的應用，其特征在于添加I- 二苯甲基-4-肉桂基-哌嗪作為I- 二苯甲基哌嗪。9.根據權利要求1-8中任一項的2-(R2-硫代)-10- -10H-吩噻嗪的應用，其特征在于β -淀粉樣病是阿爾茨海默癡呆。10.根據權利要求1-8中任一項的2-(R2-硫代)-10- -10Η-吩噻嗪的應用，其特征在于α -共核蛋白病是帕金森病或路易體癡呆。11.診斷或前診斷β_淀粉樣病或α-共核蛋白病，或者測定受試者罹患此種疾病的風險的方法，所述淀粉樣病或α-共核蛋白病伴有腦蛋白沉積和腦ABCCl轉運蛋白活性降低，其中所述受試者已經接受了通過腦ABCCl轉運蛋白轉運的物質，所述方法包括如下步驟 a)測定受試者體液樣品中至給定的時間點所接受的物質的量； b)重復步驟a)的測定至至少一個另外的之后的時間點； c)將步驟a)和b)中測定的量與在取樣時未顯示出β_淀粉樣病或α-共核蛋白病的臨床癥狀的受試者至相同時間點所限定的特征量進行比較。12.根據權利要求11的診斷或前診斷β_淀粉樣病或α-共核蛋白病，或者測定受試者罹患此種疾病的風險的方法，其特征在于受試者的體液樣品是來自血漿、血清和/或神經液的樣品。13.根據權利要求11或12的診斷或前診斷β-淀粉樣病或α -共核蛋白病，或者測定受試者罹患此種疾病的風險的方法，其特征在于β-淀粉樣病是阿爾茨海默癡呆。14.根據權利要求11或12的診斷或前診斷淀粉樣病或α-共核蛋白病，或者測定受試者罹患此種疾病的風險的方法，其特征在于α -共核蛋白病是帕金森病或路易體癡呆。15.根據權利要求11-14中任一項的診斷或前診斷β-淀粉樣病或α-共核蛋白病，或者測定受試者罹患此種疾病的風險的方法，其特征在于，通過腦ABCCl-轉運蛋白轉運的物質選自抗生素、抗病毒劑/抗病毒藥、抗過敏藥/抗組胺藥、心血管藥物、抗抑郁藥、抗高尿酸血癥藥、細胞毒性藥、維生素/維生素類似物、消炎藥、抗癲癇藥、激素/激素衍生物、白三烯、熒光樣品、內源性產生的天然物質的GSH-、硫酸鹽-或葡糖苷酸偶聯的代謝物、毒素或藥物。全文摘要本專利技術涉及通式I的2-(R2-硫代)-10--10H-吩噻嗪，用于治療伴有腦蛋白沉積和腦ABCC1-轉運蛋白活性降低的β-淀粉樣病或α-共核蛋白病。本專利技術還涉及診斷或前診斷伴有腦蛋白沉積和腦ABCC1-轉運蛋白活性降低的β-淀粉樣病或α-共核蛋白病的方法，或者確定受試者罹患此種疾病的風險的方法，所述受試者已經累積了由腦ABCC1-轉運蛋白轉運的物質。文檔編號C07D417/06GK103237802SQ201180053670 公開日2013年8月7日 申請日期2011年8月30日 優先權日2010年9月7日專利技術者延斯·帕恩克 申請人:免疫基因股份公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：延斯·帕恩克，
申請(專利權)人：免疫基因股份公司，
類型：
國別省市：
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