本發明專利技術提供了土木香總倍半萜內酯在制備防治類風濕關節炎的藥物中的應用，所述土木香總倍半萜內酯含有土木香內酯和異土木香內酯，兩酯的含量之和為60-90%。本發明專利技術進行動物藥效試驗，結果顯示均可抑制CIA（膠原誘導的關節炎）的臨床發病，明顯抑制了CIA的發病率，明顯降低IFN-γ的水平，顯著抑制IL-17的生成。因此，土木香總倍半萜內酯及其中的土木香內酯及異土木香內酯均可用于制備治療類風濕關節炎的藥物。本發明專利技術所述藥物是由土木香總倍半萜內酯作為活性成分與藥用輔料組成的片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、注射劑、粉針劑或氣霧劑等。本發明專利技術提供了新的治療類風濕關節炎的藥物，療效顯著，副反應少，原料來源方便，制備方法簡單，有較大的臨床應用價值。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物，具體涉及從中藥旋覆花屬土木香中制備得到的土木香總倍半萜內酯在制備治療類風濕性關節炎藥物中的應用。
技術介紹
類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現，屬于自身免疫炎性疾病。該病好發于手、腕、足等小關節，易反復發作，并呈對稱性分布。患病早期有關節紅腫熱痛和功能障礙表現，到達晚期時，關節可出現不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。從病理改變的角度來看，類風濕性關節炎是一種主要累及關節滑膜 (以后可波及到關節軟骨、骨組織、關節韌帶和肌鍵)，其次為漿膜、心、肺及眼等結締組織的廣泛性炎癥性疾病。類風濕性關節炎的全身性表現除關節病變外，還有發熱、疲乏無力、心包炎、皮下結節、胸膜炎、動脈炎、周圍神經病變等。但是，類風濕性關節炎至今尚無特效療法，仍處于對炎癥及后遺癥的治療階段。旋覆花屬(Inula L.)植物是菊科(Compositae)中的一屬,全世界約有100種,分別產于亞洲、歐洲和非洲，以地中海地區為主。中國有20余種，本屬的多種植物常供藥用， 如土木香(I. helenium)可作為健胃、利尿、祛痰和驅蟲藥；大花旋覆花(I. britannica)具有消痰、下氣、軟堅、行水等功效。倍半萜類化合物是本屬植物的特征性成分，以桉烷型、吉馬烷型和愈創木烷型為主，還包括偽愈創木烷型、裂環桉烷型、欖烷型、蒼耳烷型和少量的無環倍半萜及倍半萜二聚體。研究表明，該屬植物中的倍半萜類化合物具有驅蟲殺蟲、抗菌抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制的功效。土木香(Inula Radix)藥材是菊科旋覆花屬植物土木香 Inula helenium L.的干燥根，辛、苦、溫，具有健脾和胃、行氣止痛的功效，為2010版《中國藥典》收載。土木香藥材中含有較多的倍半萜內酯類成分，該類成分具有較好的抗腫瘤活性以及抗炎活性而日漸被關注。從土木香中分離得到的倍半萜內酯類成分包括土木香內酯、 異土木香內酯、木香烴內酯、二氫木香烴內酯、鳳毛菊內酯等，其中土木香內酯和異土木香內酯的含量較高。有文獻報道(李雪蓮，樸惠善，土木香的化學成分及藥理作用研究進展，中國現代中藥，2007，9 (6) :28-29) 土木香中的倍半萜 類化合物具有抑制腫瘤細胞、驅蟲、抗菌、抑制平滑肌、降血糖和利膽等作用。有研究報道，TNF-α與IFN-Y在體外共同刺激纖維原細胞和人微血管內皮細胞可協同誘導趨化因子CXCLlO的產生，RA病人滑液中大量CXCLlO的表達導致活化Thl細胞及自然殺傷細胞的浸潤，對組織造成損傷。(I、Ueno A, Yamamura M, Iwahashi M, Okamoto A, Aita Tj Ogawa N，Makino H. The production of CXCR3_agonistic chemokines by synovial fibroblasts from patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int.2005 Jun;25(5):361_70 2、Bedard PA，Golds EE:Cytokine-induced expression of mRNAsfor chemotactic factors in human synovial cells and fibroblasts. J CellPhysioll993, 154:433-441)在類風濕關節炎的模型中升高的IL-15可通過誘導IL-17而發揮其促炎癥細胞因子的特性，IL-15可能通過環孢菌素A和類固醇敏感的途徑，導致關節中的IL-17過度分泌。IL-17除了可刺激滑膜細胞釋放各種炎癥介質外，還可通過刺激RANKL 與RANK結合，刺激骨吸收，是目前認識到的在類風濕性關節炎骨破壞病理中最重要的細胞因子之一。本專利技術人對土木香進行了系統的研究，制備了土木香總倍半萜內酯，發現土木香總倍半萜內酯及其內酯類成分具有較好的抗類風濕性關節炎活性，因此，可進一步開發治療藥物。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題在于研究設計土木香總倍半萜內酯及其內酯類化合物在制備治療類風濕性關節炎藥物中的應用。本專利技術提供了土木香總倍半萜內酯在制備防治類風濕關節炎的藥物中的應用。本專利技術所述土木香總倍半萜內酯含有土木香內酯和異土木香內酯。土木香內酯和異土木香內酯含量之和為60-90%本專利技術所述土木香總倍半萜內酯是通過下列方法制備得到的土木香藥材粉碎后，在常壓提取裝置中用60 90%乙醇回流提取2-3次，每次I 3小時，合并提取液過濾濃縮得濃縮液；濃縮液加2 5倍體積的水稀釋后，加入到大孔吸附樹脂柱上，依次以10-20倍體積的去離子水洗脫大極性雜質，再以10-20倍體積的40-65%乙醇進行洗脫，繼以10-20倍體積的70 90%的乙醇溶液洗脫得到洗脫液， 80°C -100°C常壓干燥12-24小時，即得土木香總倍半萜內酯原料，其中土木香內酯和異土木香內酯的含量之和為60 90%。木香總倍半萜內酯原料經硅膠色譜分離，可制備得到土木香內酯和異土木香內酯。本專利技術中土木香內酯和異土木香內酯的結構式如下抑 2卿土木香內酯異土木香內酯 本專利技術采用土木香總倍半萜內酯及其中的土木香內酯和異土木香內酯進行動物藥效試驗，結果顯示土木香總倍半萜內酯、土木香內酯及異土木香內酯均可抑制CIA (Collagen-Induced Arthritis,膠原誘導的關節炎)的臨床發病，明顯抑制了 CIA的發病嚴重程度和發病率，說明土木香總倍半萜內酯、土木香內酯及異土木香內酯對CIA具有明顯的保護作用。并能下調脾細胞上清液中TNF-α (腫瘤壞死因子a)、IL_17(白介素17)、 IFN- Y (干擾素Y )，抑制促炎細胞因子TNF- a、IFN- Y和IL-17的分泌，從而對CIA疾病 具有保護作用。TNF-α和IFN-Y在RA發病機制中起著重要作用。TNF-a可直接誘導蛋白水解酶的合成，造成基質結構的破壞。實驗結果也表明，土木香總倍半職內酯、土木香內酯及異土木香內酯可較大程度降低脾臟細胞分泌TNF-a。用抗TNF-a療法在治療RA上取得了良好的效果，不但阻止了骨組織破壞而且也抑制了 IL-17的產生。土木香總倍半萜內酯、土木香內酯及異土木香內酯對炎癥的控制及對關節組織的保護可能與其降低TNF-a 含量有關。另外，IFN-Y主要由浸潤在病灶局部的⑶4+T細胞分泌，它可以激活巨噬細胞， 活化的巨噬細胞隨后表達多種炎癥因子，參與并加重炎癥反應；IFN_Y還可誘導MIP-I a、 MIP-I β和IP-IO的表達，這些趨化因子參與淋巴細胞向病灶遷移的過程。本專利技術的實驗中，土木香總倍半萜內酯、土木香內酯及異土木香內酯在體內明顯降低了 IFN-Y的水平， 有可能與阻斷了淋巴細胞的后繼遷移有關。本專利技術中，土木香總倍半萜內酯及其中的土木香內酯及異土木香內酯均可顯著抑制IL-17的生成，它們對CIA有明顯的療效，可明顯抑制 CIA臨床發病，降低炎性細胞因子TNF- a及IFN- Y的分泌，這也是其治療類風濕關節炎的機制。因此，本專利技術土木香總倍半萜本文檔來自技高網...
【技術保護點】
土木香總倍半萜內酯在制備防治類風濕關節炎的藥物中的應用，其特征在于，所述土木香總倍半萜內酯含有土木香內酯和異土木香內酯；所述土木香內酯和異土木香內酯含量之和為60?90%；所述土木香內酯和異土木香內酯的結構式如下：FDA00003153314700011.jpg
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：張衛東，蘇娟，單磊，李慧梁，沈云享，葉霽，林珊，曹邦靜，張淑琴，
申請(專利權)人：中國人民解放軍第二軍醫大學，
類型：發明
國別省市：
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