一類新型苯二氮卓類鎮靜催眠藥物制造技術

1.一類新型苯二氮卓類化合物：2.本發明專利技術所涉及的新型苯二氮卓類衍生物在文獻中未見報道，在較低劑量下對小鼠有較強的鎮靜催眠活性，且急性毒性較低，具有較好安全性，可作為潛在的新型苯二氮卓類鎮靜催眠藥物。

【技術實現步驟摘要】
一類苯二氮卓類鎮靜催眠藥物
本專利技術涉及一類新型苯二氮卓類鎮靜催眠藥物。
技術介紹
苯二氮卓類化合物是抗焦慮、鎮靜、催眠、抗肌強直、抗癲癇等的常用藥物。傳統的鎮靜催眠藥(如巴比妥類等)等中樞抑制藥，隨劑量逐漸增加而產生鎮靜、催眠、嗜睡、抗驚厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。但60年代開始應用的苯二氮卓類并不符合上述規律，即使很大劑量也不引起麻醉。由于苯二氮卓類有較好的抗焦慮和鎮靜催眠作用，安全范圍大，目前幾已完全取代了巴比妥類鎮靜催眠藥。傳統苯二氮卓類鎮靜催眠藥物為親脂性物質，迅速起效，可透過血-腦脊液屏障及胎盤屏障，血漿蛋白結合率很高。藥物主要在肝臟代謝，其代謝依賴肝臟中富含的P450酶系代謝為羥基化產物，增加其極性，再與葡萄糖醛酸結合由腎臟排出。故在肝臟腎臟功能不全或老年患者的使用中，需要減量或停用。且和諸多影響P450酶系活性的藥物或酒精合用時，對實際藥效有很大影響。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一類新型苯二氮卓衍生物以及它們的鎮靜催眠用途。由于苯二氮卓類的藥物代謝物常保持了一定的鎮靜催眠活性，且安全性更好，故應用計算機輔助藥物設計技術，設計了一系列未經報道的新型苯二氮卓類化合物。這類新型的苯二氮卓類衍生物，均帶有羥基，分子極性的增加使其在代謝中減小對P450酶系的依賴，減小了肝腎負擔。通過對其鎮靜催眠活性的測定，安全性較好且鎮靜效果顯著，可作為潛在的新型苯二氮卓類鎮靜催眠藥物。本專利技術的內容如下：1.一類新型苯二氮卓類衍生物：2.本專利技術所涉及的新型苯二氮卓類衍生物在文獻中未見報道，與傳統苯二氮卓類鎮靜催眠藥物相比，保留了苯二氮卓的核心結構，但分子極性較高，可不經過肝臟中P450酶系代謝，降低藥物代謝中肝臟負擔，使其可用于老年或肝腎功能較弱的患者。根據活性測試，在較低劑量下對小鼠有較強的鎮靜催眠活性，且急性毒性較低，可作為潛在的新型苯二氮卓類鎮靜催眠藥物。具體實施方式實施例一：新型苯二氮卓類衍生物對催眠劑量戊巴比妥鈉小鼠睡眠的影響采用小鼠戊巴比妥鈉催眠劑量試驗來測定新型苯二氮卓類衍生物的鎮靜催眠效果，化合物的制備見實施例四、五。(1)實驗動物：ICR小鼠，體重18～22g，一級。每只小鼠只使用1次。動物房恒溫恒濕(溫度22℃±3℃，濕度50％±10％)，采用12h晝夜節律控制(8:00～20:00)。籠養(440mm×270mm×178mm)，每籠12～15只，食水不限。實驗開始前，動物在動物房7d以適應環境。(2)實驗方法：ICR小鼠按體重隨機分組，每組15只，對照組給予生理鹽水，陽性對照組為地西泮(2mg/kg)，待測化合物給藥劑量為1mg/kg，2mg/kg，各組給藥后30min，小鼠腹腔注射催眠劑量(35mg/kg)的戊巴比妥鈉。采用雙盲實驗，觀察者未知實驗前每組動物所給藥物。注射戊巴比妥鈉后觀察判斷小鼠是否入睡并記錄入睡潛伏期和睡眠時間。入睡的判斷標準是：將小鼠背向下放置在溫暖的底面，翻正反射消失時間≥5min判斷為入睡，＜5min不判斷為入睡。睡眠潛伏期計為從腹腔注射戊巴比妥鈉到出現翻正反射消失之后1min所需的時間，睡眠時間計為翻正反射消失1min到翻正反射恢復為止。所有小鼠在實驗中均只使用1次。表1.化合物1-3對催眠劑量戊巴比妥鈉小鼠睡眠的影響(n＝15)實施例二：新型苯二氮卓類衍生物對閾下劑量戊巴比妥鈉作用的影響采用小鼠戊巴比妥鈉閾下劑量試驗來測定新型苯二氮卓類衍生物的鎮靜催眠效果。小鼠來源與實施例一相同。ICR小鼠按體重隨機分組，每組15只，對照組給予生理鹽水，陽性對照組為地西泮(2mg/kg)，待測化合物給藥劑量為1mg/kg，2mg/kg，各組給藥后30min，小鼠腹腔注射閾下劑量(25mg/kg)的戊巴比妥鈉。采用雙盲實驗，觀察者未知實驗前每組動物所給藥物。注射戊巴比妥鈉后觀察30分鐘內翻正反射消失達1分鐘以上的小鼠數。表2.化合物1-3對閾下催眠劑量戊巴比妥鈉小鼠的作用實施例三：新型苯二氮卓類衍生物的小鼠急性毒性采用小鼠經腹腔和經靜脈急性毒性實驗來測定新型苯二氮卓類衍生物的急性毒性。小鼠來源與實施例一相同。選用ICR小鼠，各批實驗按隨機分組，分為1個對照組和5個不同藥物劑量組(100mg/kg，150mg/kg，225mg/kg，337.5mg/kg，506.25mg/kg)，每組10只小鼠，雌雄各半，按0.20ml/10g體重1次腹腔注射給藥。使用相同的分組和實驗方法，按0.18ml/10g體重一次經脈注射給藥，分別觀察并記錄兩種給藥方式小鼠出現中毒癥狀的時間、表現和死亡時間，對死亡動物進行尸解肉眼觀察檢查。根據各組的小鼠死亡數，用Bliss法計算動物半數死亡劑量(LD50)。表3.化合物1-3對小鼠急性半數致死量實施例四：化合物1的制備以7-氯-5-(2-氟苯)-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-本駢二氮-2-酮為中間體合成化合物1。取3.2g7-氯-5-(2-氟苯)-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-本駢二氮-2-酮，15mmol氯甲醛肟和5mmol三乙胺在90ml甲苯中反應3h后，TLC純化得化合物1，產率為65％。實施例五：化合物2的制備以7-氯-5-(2-氟苯)-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-本駢二氮-2-酮為中間體合成化合物1。將取3.2g7-氯-5-(2-氟苯)-1，3-二氫-3-羥基-2H-1，4-本駢二氮-2-酮溶于四氯化碳中，通入干燥氯氣20min，2h后抽濾收集沉淀。加入4.3g二甲酰氨基鈉，60ml二氧六環，回流6h，使用氯仿萃取后，蒸干溶劑得到化合物2，產率56％。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一類由下式表示的新型苯二氮卓類衍生物：FSA00000688188200011.tif

【技術特征摘要】
1.一類由下式表示的苯二氮卓類衍生物：2.權利...

【專利技術屬性】
技術研發人員：宮海濱，朱海亮，胡楊，
申請(專利權)人：徐州市心血管病研究所，南京大學，
類型：發明
國別省市：