治療炎癥性疾病的組合物和方法技術(shù)

本申請(qǐng)公開(kāi)了用于治療和預(yù)防與炎癥性疾病和障礙相關(guān)的炎癥的組合物和方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】治療炎癥性疾病的組合物和方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年8月4日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)系列No.61/370,635的申請(qǐng)日的權(quán)益，本文以引證的方式結(jié)合其公開(kāi)內(nèi)容。與聯(lián)邦資助的研究或開(kāi)發(fā)有關(guān)的陳述本專利技術(shù)受到政府支持(GrantNo.K08HL091127-01)，由TheNationalInstitutesofHealth授權(quán)。政府對(duì)本專利技術(shù)擁有某些權(quán)利。背景衍生自5-脂氧合酶途徑(a.k.a.白細(xì)胞三烯)的代謝物家族在許多疾病中表現(xiàn)出了促炎癥有害分子的特性(Shim等人2006;Vargaftig等人2003;Sayers等人2003;Peters-Golden等人2002;Avis等人2001;Profita等人2000;Wilborn等人1996;Sperling等人1992)。下游5-脂氧合酶代謝物的兩個(gè)主要類別是半胱氨酰白細(xì)胞三烯(cLTs)(Capra等人2006;Asakura等人2004;Espinosa等人2003;Chibana等人2003;Ellis等人1994)和白細(xì)胞三B4(LTB4)。作為L(zhǎng)TB4合成的限速酶，LTA4水解酶(LTA4H)具有兩種催化活性：環(huán)氧水解酶活性(LTA4HEH活性)，其引導(dǎo)上游5-脂氧合酶代謝物并且合成LTB4(Stenson等人1984;Maycock等人1982)，和氨肽酶活性(LTA4HAP活性)，其裂解各種肽的N-末端。LTB4通過(guò)兩種已知的受體LTB4受體1和2來(lái)產(chǎn)生其生物效果(DelPrete等人2007;Pettersson等人2005;Gaudreault等人2005;Scott等人2004;Tarlowe等人2003;Jackson等人1999;Hullot等人1997;Showell等人1995;Fretland等人1995;Lawrence等人1994;Fretland等人1989)。迄今為止，已經(jīng)認(rèn)為L(zhǎng)TB4在炎癥位點(diǎn)對(duì)嗜中性白細(xì)胞、單核白細(xì)胞、樹(shù)狀細(xì)胞和胸腺依賴性細(xì)胞的趨化作用和/或活化中起到重要作用的生物分子。因此，過(guò)度產(chǎn)生的LTB4在與嗜中性和/或單核細(xì)胞異常的炎癥疾病相關(guān)的疾病中與組織損傷和結(jié)果不良有關(guān)，疾病例如哮喘(Turner等人1996;Radeau等人1990;Wardlaw等人1989)，慢性阻塞性肺病(COPD)(Profita等人2005;Hubbard等人1991;Tanno等人1988;O'Driscoll等人1984)，囊性纖維化(Lawrence等人1994;Carpagnano等人2003;Lawrence等人1993;Lawrence等人1992;Cromwell等人1982)，炎癥性腸疾病(Bouchelouche等人1995;Nielsen等人1987;Lobos等人1987)，冠狀動(dòng)脈病(Linsel-Nitschke等人2008;Topol等人2006)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和急性肺損傷(ALI)(Hicks等人2010;Loick等人1994;Sun等人1990;Sprague等人1990;Goldman等人1986)，普通感冒(Widegren等人2011;Kostikas等人2005;Callan等人1988)和炎癥性關(guān)節(jié)炎(Senoh等人1993;Sprague等人1989;Mehta等人1989;Mehta等人1987)。隨后，藥物策略包括企圖在局部組織抑制LTB4的產(chǎn)生(包括能夠提供完全抑制LTA4H活性的藥劑)或拮抗LTB4受體。然而，在受試驗(yàn)的人中，對(duì)于那些藥劑的幾個(gè)大量藥物研究產(chǎn)生矛盾或微不足道的結(jié)果(Diaz-Gonzalez等人2007;Hawkey等人1997;Roberts等人1997;Schmitt-Groho等人2005)。本專利技術(shù)概述本專利技術(shù)提供了靶向AP活性(例如，LTA4H的AP活性)，從而改變炎癥途徑，并由此改變炎癥反應(yīng)、疾病和/或組織重新塑造的化合物和組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)提供了預(yù)防、抑制或治療炎癥性疾病的化合物和組合物，這些疾病包括但不局限于：慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，囊性纖維化，炎癥性腸病，冠狀動(dòng)脈病，普通感冒，急性呼吸窘迫綜合征/急性肺損傷，流感相關(guān)的肺炎和炎癥性的關(guān)節(jié)炎。雖然LTA4HEH活性可水解LTA4，以合成LTB4，但認(rèn)為這是導(dǎo)致疾病的致病過(guò)程，并且認(rèn)為L(zhǎng)TA4H的氨肽酶活性(LTA4HAP)可調(diào)節(jié)和有助于炎癥的消退。因此，能夠改變AP活性的化合物可以改變炎癥反應(yīng)(急性或慢性)，并被用于預(yù)防、抑制和/或治療炎癥性的疾病。不希望被任何具體理論所束縛，假設(shè)至少一些藥物不能約定靶向LTA4H酶活性，這可能是除了抑制LTA4HEH活性之外還無(wú)選擇地抑制了LTA4HAP活性的結(jié)果。抑制LTA4HAP活性可以抑制有害炎癥的消退，由此促進(jìn)炎癥。抑制LTA4H的兩種催化活性的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果，可以降低或消除任何有益效果，并且從企圖抑制LTA4H的角度來(lái)說(shuō)，自相矛盾地導(dǎo)致有害影響。在炎癥和組織重新塑造的位點(diǎn)，通常同時(shí)存在夸張水平的白細(xì)胞三烯B4(LTB4)。與沒(méi)有肺氣腫的肺相比較，在患有肺氣腫的人肺組織中，檢測(cè)到顯著水平的LTB4(9,497±2,839對(duì)4,142±1,173pg/mL，n=9對(duì)10，P=0.04)。為了進(jìn)一步確定LTB4在肺氣腫的發(fā)病機(jī)理中的生物作用，對(duì)接觸鼻內(nèi)彈性酶或載體對(duì)照物的野生型(WT)和LTA4水解酶-/-小鼠(LTB4缺乏，LTA4H-/-)的肺進(jìn)行比較。在WT小鼠中，而不是在LTA4H-/-小鼠中，鼻內(nèi)給予彈性酶引起LTB4在肺中累積，并且在接觸彈性酶之后的14和28天之間，導(dǎo)致肺氣腫的逐漸惡化。與接觸彈性酶的LTA4H-/-小鼠相比較，在接觸彈性酶的WT小鼠中，死前生理機(jī)能證明了（Premortemphysiologydocumented）肺順應(yīng)性提高(利用Flexivent測(cè)定)(0.058±0.005對(duì)0.041±0.002mL/cmH2O壓力)。與接觸彈性酶的LTA4H-/-小鼠相比較，在接觸彈性酶的WT小鼠中，死后的形態(tài)測(cè)量學(xué)證明總肺體積（volumes）和肺泡大小增大(利用排氣量和肺泡的弦長(zhǎng)（chordlength）評(píng)價(jià)來(lái)測(cè)定)。雖然與接觸彈性酶的WT小鼠相比較，發(fā)現(xiàn)接觸彈性酶的LTA4H-/-小鼠具有顯著輕微的肺氣腫，但自相矛盾地發(fā)現(xiàn)，與接觸彈性酶的WT小鼠相比較，接觸彈性酶的LTA4H-/-小鼠的D45(高)CD11b(高)Ly6G(高)白細(xì)胞的流入顯著地延遲(滲透提高)，這與嗜中性白細(xì)胞一致。這導(dǎo)致一種推測(cè)：在LTA4H-/-小鼠中的無(wú)效突變不是完全有益的，因此，顯然在LTA4H-/-小鼠中存在一些促進(jìn)嗜中性炎癥消退的機(jī)理，而且LTA4HEH-/-和LTA4HAP+/+小鼠可能具有中間表型，例如，對(duì)彈性酶引起的肺氣腫更不敏感/針對(duì)彈性酶引起的肺氣腫受到保護(hù)。總的說(shuō)來(lái)，這些數(shù)據(jù)表明，LTA4H酶和LTB4在調(diào)節(jié)與嗜中性肺部炎癥相關(guān)的肺氣腫的發(fā)病機(jī)理方面起到重要作用。由此，正如下文所描述的那樣，在小鼠中，肺部氣腫性的COPD用于檢測(cè)LTA4HAP活性對(duì)肺氣腫嚴(yán)重程度的抑制或增加的效果。Jiang等人(2008)證明，1-甲氧基-4-苯氧基苯可上調(diào)LTA4HAP活性，然本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2010.08.04 US 61/370,6351.提高白細(xì)胞三烯A4水解酶的氨肽酶活性的式(I)化合物在制備預(yù)防、抑制或治療哺乳動(dòng)物炎癥的藥物中的用途，其中式(I)為或其任何可藥用鹽；其中式(I)化合物任選是包合絡(luò)合物的形式。2.權(quán)利要求1的用途，其中哺乳動(dòng)物是人。3.權(quán)利要求1或2的用途，其中哺乳動(dòng)物患有COPD，哮喘，囊性纖維化，炎癥性腸病，冠狀動(dòng)脈病，ARDS，急性肺損傷，普通感冒，流感病毒感染，或炎癥性的關(guān)節(jié)炎。4.權(quán)利要求1或2的用途，其中給藥是局部給藥。5.權(quán)利要求1或2的用途，其中給藥是系統(tǒng)給藥。6.權(quán)利要求1或2的用途，其中給藥是注射給藥。7.權(quán)利要求1或2的用途，其中給藥是鼻內(nèi)給藥。8.權(quán)利要求1或2的用途，其中給藥是靜脈內(nèi)給藥。9.權(quán)利要求1或2的用途，其中該藥物包含式(I)化合物和可藥用載體。10.權(quán)利要求9的用途，其中該可藥用載體包括脂質(zhì)體、納米顆粒、微粒或環(huán)狀寡糖。11.權(quán)利要求1或2的用途，其中...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：YM辛，M佩奇，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：弗吉尼亞大學(xué)專利基金會(huì)，喬治敦大學(xué)，
類型：
國(guó)別省市：