一種脂質微/奈米氣泡、及其優化的制備方法及制備裝置制造方法及圖紙

本發明專利技術涉及一種制備微/奈米氣泡的方法，包括：制備一混合脂質材料，混合脂質材料包含一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度的脂質、一具有鏈結親水聚合物的脂質或一種/一種以上具有穿透脂質膜并降低脂質分子間凡德瓦力的分子；將混合脂質材料進行機械乳化直到一透明脂質載體溶液形成；將脂質載體裝在一封閉容器，再將封閉容器抽真空并填入鹵代烷烴氣體；調整脂質載體的溫度接近于脂質載體的主要相轉變溫度或通過調整脂質載體主要相轉變溫度以適應后續采取的力學震蕩方式與操作溫度；對于在封閉容器的脂質載體進行力學震蕩并形成微氣泡于封閉容器中。此方法可形成材料使用效率優化的微氣泡或用以控制最終形成微氣泡的粒徑。

【技術實現步驟摘要】
一種脂質微/奈米氣泡、及其優化的制備方法及制備裝置
本專利技術關于一種脂質微/奈米氣泡的備制有關，特別是一種可形成材料使用效率優化的微/奈米氣泡或控制氣泡粒徑的備制方法。
技術介紹
微奈米氣泡的常見應用為超聲波對比劑(顯影劑)，此類超聲波對比微氣泡為一種可被生物分解材質外殼所包覆的微小氣泡，粒徑約1~5μm，能安全循環于血液中并提供超聲波造影的功能，故可作為超聲波對比劑。超聲波對比微氣泡的工作原理為利用空氣相較血液較低的密度，造成聲波阻抗的不匹配，使聲波在觸及微氣泡時能絕大部分被反射，因而可以增加血管內的散射訊號強度大約20~40dB，讓血管更易觀察到。超聲波對比微氣泡也可以應用于超聲波標靶治療。利用將特定藥物裝入微氣泡中，然后將微氣泡送入血管中，等到微氣泡吸附累積于欲治療的目標區域時，使用超聲波震碎氣泡，并因為超聲波機械效應增加血管壁的通透性，因而促進藥物的吸收，此稱為超聲波驅動的藥物釋放(ultrasound-triggereddrugrelease)。此治療方法可以減少特定藥物的使用，另外也能替代傳統化療藥物并減少其所帶來的副作用。然而，在應用超聲波對比微氣泡時，為了要定位微氣泡于目標區域，必須針對微氣泡進行標靶分子的修飾，而這類標靶分子的價位通常十分昂貴，因此，若能在定量材料下制造出盡可能大量的微氣泡，則可以有效地降低備制成本，此外，也能節省備制微氣泡時所需要的藥物。有鑒于此，提供一種可形成材料使用效率優化的超聲波對比微氣泡的備制方法，是目前超聲波對比微氣泡的研究與發展上很重要的課題之一。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術提供一種脂質微/奈米氣泡的備制方法(不僅限于應用在超聲波對比微氣泡的備制上)，通過調整備制材料的成份比例，以調控經特殊制程形成脂質載體的主要相轉變溫度或脂質膜的流動性，并使脂質載體在接近其主要相轉變溫度(或可認定為接近其于水溶液中的溶點)的溫度下經過力學(mechanical)震蕩后可形成材料使用效率優化的微氣泡，因而有效降低備制微氣泡時所需要的備制成本。本專利技術所揭露的一種制備脂質微/奈米氣泡的方法，包括以下步驟：制備一混合脂質材料，混合脂質材料包含一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度的脂質、一具有鏈結親水聚合物的脂質或一具有穿透脂質膜并降低脂質分子間凡德瓦力的分子、一非水溶劑；其中脂質材料具有長度范圍在8~30個碳原子的單一股碳鏈或雙股碳鏈，而具有鏈結親水聚合物的脂質具有上述脂質的碳鏈結構，并額外鏈結一親水性的聚合物長鏈，且聚合物長鏈分子量介于200至200000；將混合脂質材料溶入一水溶液；對水溶液進行機械乳化，直到一透明的脂質載體溶液形成；將脂質載體裝在一封閉容器；將封閉容器抽真空，并填入鹵代烷烴氣體或疏水性化合物；調整脂質載體的溫度，使其溫度接近于脂質載體的主要相轉變溫度或通過調整脂質載體主要相轉變溫度以適應后續采取的力學震蕩方式與操作溫度；以及對于在封閉容器的脂質載體進行力學(mechanical)震蕩，并形成超聲波對比微氣泡于所述封閉容器中。對應于前述的備制方式，本專利技術另外揭露一種脂質混合物，包括一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度的脂質、一具有鏈結親水聚合物的脂質或/及一具有穿透脂質模并降低脂質分子間凡德瓦力的分子。具有不同主要相轉變溫度的脂質具有長度范圍在8~30個碳原子的碳烷基鏈，且碳烷基鏈包含烯基的烷基鏈、炔基的烷基鏈、氟化碳烷基鏈、或以碳烷基長鏈為主體的分支(branched)結構。具有鏈結親水聚合物的脂質具有上述脂質的碳鏈結構，并額外鏈結一親水性的聚合物長鏈，且所述聚合物長鏈分子量介于200至200000。另外，對應于前述的備制方式，本專利技術揭露一種用以制備脂質微/奈氣泡的裝置，是對一混合脂質材料進行處理。混合脂質材料內含有一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度的脂質、一具有鏈結親水聚合物的脂質或一種/一種以上具有穿透脂質膜并降低脂質分子間凡德瓦力的分子。其中脂質具有長度范圍在8~30個碳原子的單一股碳鏈或雙股碳鏈，而具有鏈結親水聚合物的脂質具有上述脂質的碳鏈結構，并額外鏈結一親水性的聚合物長鏈，且聚合物長鏈分子量介于200至200000。并將所述混合脂質材料溶入一水溶液。用以制備脂質微/奈氣泡的裝置包括機械震蕩單元以及溫度控制單元。機械震蕩單元用以對水溶液進行機械乳化，直到一透明的脂質載體溶液形成。溫度控制單元用以調整脂質載體的溫度，使其溫度接近于脂質載體的主要相轉變溫度。機械震蕩單元更對置于一封閉容器，并且溫度已接近主要相轉變溫度的脂質載體進行力學(mechanical)震蕩，并形成脂質微/奈米氣泡于封閉容器中。本專利技術的功效在于，通過調整適當成份比例的脂質混合物，可調控由脂質混合物形成的一脂質載體的主要相轉變溫度或脂質膜的流動性，以使脂質載體在接近主要相轉變溫度的溫度下經過力學(mechanical)震蕩后可形成材料使用效率優化的微氣泡，因此有效地降低微氣泡的備制成本，以及節省備制微氣泡時所需要的特定藥物。此外，調整脂質混合物的成份比例或備制溫度，將可以改變脂質膜的流動性進而調整微氣泡的粒徑，可以依照醫療或美容需求調整出所要粒徑的微氣泡。對于超聲波造影的應用，將可通過控制粒徑有效調整微氣泡的共振頻率，以使微氣泡在非線性造影(non-linearimaging)的造影能力獲得提升。針對使脂質載體在接近主要相轉變溫度的溫度下經過力學(mechanical)震蕩后可形成材料使用效率優化的微氣泡，本專利技術另外提示可能的溫度調控方式，調控方式包含在進行力學震蕩前利用水浴法或干熱法將脂質載體溫度提升、降低至接近脂質載體的主要相轉變溫度的溫度后再行將脂質載體以力學震蕩的方式形成材料使用效率優化的微氣泡，或將一具有加熱或冷卻功能的機械單元與力學震蕩機構相結合，而使得所述力學震蕩機構具有調整脂質載體溫度的功能，并可在運作此力學震蕩機構的過程中將脂質載體的溫度調整至接近脂質載體的主要相轉變溫度或所需脂質膜流動性。有關本專利技術的特征、實作與功效，茲配合圖示做最佳實施例。【附圖說明】圖1為本專利技術所揭露的一種用以制備脂質微/奈氣泡的裝置的一實施例。圖2為本專利技術所揭露的一種用以制備脂質微/奈氣泡的裝置的俯視剖面圖。圖3為本專利技術所揭露的機械震蕩單元的一實施例的示意圖。圖4為圖3所揭露的機械震蕩單元應用于用以制備脂質微/奈氣泡的裝置的示意圖。圖5為本專利技術所揭露的溫度控制單元的一實施例的正面剖面圖。圖6為本專利技術所揭露的用以制備脂質微/奈氣泡的裝置的底部仰視圖。圖7為本專利技術所揭露的用以制備脂質微/奈氣泡的裝置的正面視圖。主要組件符號說明：100用以制備脂質微/奈氣泡的裝置122第二風扇組110機械震蕩單元123加熱線圈111夾具130殻體112力臂131上蓋113馬達裝置310進氣氣流120溫度控制單元320出氣氣流121第一風扇組【具體實施方式】本專利技術的制備脂質微/奈米氣泡的方法乃使用力學(mechanical)震蕩法，其對于具有脂質膜的混合脂質材料進行震蕩，使脂質膜結構被破壞后，重新組織結構時充入所欲包覆的氣體而形成微氣泡。脂質膜的流動性(membranefluidity)主要表示磷脂質(phospholipids)分子在脂質膜上的運動能力，對于力學震蕩法所能形成的微氣泡本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備脂質微/奈氣泡的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：制備一混合脂質材料，所述混合脂質材料內含有一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度的脂質、一具有鏈結親水聚合物的脂質或一種/一種以上具有穿透脂質膜并降低脂質分子間凡德瓦力的分子；其中所述脂質具有長度范圍在8~30個碳原子的單一股碳鏈或雙股碳鏈，而所述具有鏈結親水聚合物的脂質具有上述脂質的碳鏈結構，并額外鏈結一親水性的聚合物長鏈，且所述聚合物長鏈分子量介于200至200000；將所述混合脂質材料溶入一水溶液；對所述水溶液進行機械乳化，直到一透明的脂質載體溶液形成；將所述脂質載體裝在一封閉容器；將所述封閉容器抽真空或于充滿欲填入氣體的環境中，填入欲填充的氣體或疏水性化合物；調整所述脂質載體的溫度，使其溫度接近于所述脂質載體的主要相轉變溫度；以及對于在所述封閉容器的所述脂質載體進行力學(mechanical)震蕩，并形成所述脂質微/奈米氣泡于所述封閉容器中。

【技術特征摘要】
1.一種制備脂質微米/納米氣泡的方法，所述方法包括以下步驟：制備脂質混合物，所述脂質混合物包含具有不同主要相轉變溫度的一種或多種第一脂質、具有鏈結親水聚合物部分的第二脂質、以及任選的能夠穿透脂質膜并降低脂質分子間范德華力的一種或多種分子；其中所述一種或多種第一脂質中的每一種包括C8-C30單碳鏈或雙碳鏈，而所述親水聚合物部分具有分子量為200至200000的長鏈；將所述脂質混合物溶入水溶液；對所述水溶液進行機械乳化，以形成透明的脂質載體溶液且然后將所述透明的脂質載體溶液調整至攝氏20度；將所述透明的脂質載體溶液置于封閉容器中，所述封閉容器包含欲填充的氣體或疏水性化合物；并且將所述透明的脂質載體溶液的溫度從攝氏20度升高至接近于所述透明的脂質載體溶液的主要相轉變溫度，同時對容納有所述透明的脂質載體溶液的所述封閉容器進行機械震蕩，以在所述封閉容器中形成所述脂質微米/納米氣泡。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述碳鏈是選自由碳烷基鏈、烯基的烷基鏈、炔基的烷基鏈、氟化碳烷基鏈、以碳烷基長鏈為主體的分支結構及它們的組合組成的組。3.根據權利要求1所述的方法，其中所述一種或多種第一脂質選自由以下各項組成的組中：1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸膽堿、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸膽堿、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸膽堿、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸、1,2-二油酰-3-三甲基銨-丙烷、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸膽堿、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸、1,2-二棕櫚酰-3-三甲基銨-丙烷、1,2-二硬脂酰-3-三甲基銨-丙烷、溴化二甲基二十八烷基銨、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、生育醇、三烯生育醇、抗壞血酸棕櫚酸酯、系列產品、系列產品、AtlasTM系列產品、ArlacelTM系列商品及系列商品。4.根據權利要求3所述的方法，其中所述一種或多種第一脂質選自由以下各項組成的組中：1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸膽堿、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸膽堿、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸和1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)。5.根據權利要求4所述的方法，其中所述一種或多種第一脂質選自由以下各項組成的組中：1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸膽堿、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸膽堿、和1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)。6.根據權利要求1所述的方法，其中所述親水聚合物部分的長鏈選自由以下各項組成的組中：聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和相關的共聚物、長鏈蛋白質、DNA、RNA以及它們的組合。7.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二脂質選自由以下各項組成的組中：1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DPPE-PEG2000)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DPPE-PEG3000)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DPPE-PEG5000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DSPE-PEG3000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DSPE-PEG5000)、不同分子量聚乙二醇化脂質、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、系列產品、MyrjTM系列產品、AtlasTM系列產品、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯及經抗體共軛的或肽共軛的或DNA共軛的或RNA共軛的或生物素改性的或馬來酰亞胺改性的或胺改性的聚乙二醇化脂質，以及它們的組合。8.根據權利要求7所述的方法，其中所述第二脂質選自由以下各項組成的組中：1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000]、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000]、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯。9.根據權利要求8所述的方法，其中所述第二脂質是1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚乙二醇硬脂酸酯。10.根據權利要求1所述的方法，其中所述能夠穿透脂質膜并降低脂質分子間范德華力的一種或多種分子選自由以下各項組成的組中：聚乙二醇、肽、白蛋白、胺基酸、糖醇類、1,3-丁二醇、丙三醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1-丙醇、1,2-乙二醇、乙醇、甲醇、二甲基亞砜，以及它們的組合。11.根據權利要求1所述的方法，其中所述水溶液為生理食鹽水或磷酸鹽緩沖食鹽水溶液。12.根據權利要求1所述的方法，其中對所述水溶液進行機械乳化，以形成透明的脂質載體溶液的步驟中，使用超聲波震蕩、高速攪拌、高壓乳化或是加壓薄膜過濾對所述水溶液進行機械乳化。13.根據權利要求1所述的方法，其中所述欲填充的氣體選自由鹵代烷烴氣體、惰性氣體、六氟化硫、氮氣、氧氣、空氣或它們的組合組成的組中。14.根據權利要求1所述的方法，其中通過超聲波震蕩、手搖晃動、高速機械震蕩、微流道擠壓或同軸電流體霧化微起泡實現機...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王中信，
申請(專利權)人：博信生物科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：