結腸鏡檢查——制劑制造技術

本發明專利技術提供一種結腸清潔溶液，其包含：a）每升300至2000mmol的由抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供的抗壞血酸根陰離子；以及b）每升10至200g的聚乙二醇。本發明專利技術還提供與所述溶液相關或利用所述溶液的方法及試劑盒。本發明專利技術還提供一種清潔受試者結腸的方法，其包括：向受試者給予有效量的第一清潔溶液；接著在一段時間間隔之后向受試者給予有效量的第二清潔溶液，其中所述兩種清潔溶液為如本說明書中所述。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】結腸鏡檢查——制劑本專利技術涉及一種使用結腸清潔溶液來清潔結腸的方法，以及與其相關的組合物和試劑盒（kit）。結腸清潔組合物也稱為灌洗溶液、腸清潔劑、瀉劑或結腸排泄劑。在許多手術或診斷程序——包括結腸鏡檢查、鋇劑灌腸檢查、乙狀結腸鏡檢查以及結腸手術——前，清潔結腸或腸是重要的。這些程序通常基于門診患者進行，因此需要患者在到達進行程序所處的醫院或手術室前在家進行結腸清潔。因此，重要的是如果欲在程序前達到令人滿意的結腸清潔，則患者的順從性在無醫務監督的情況下應良好。攝入較大體積的含硫酸鈉和聚乙二醇的電解質溶液的腸灌洗是最通常用于結腸清洗的方法之一。這些滲透活性劑是非吸收性的或僅可不良吸收并因此使水保留于腸中，從而導致大量腹瀉并清潔了結腸。對于有效的清潔，許多這些組合物必須以2至4升的量攝入。這些組合物的令人不快的味道以及需要攝入的較大體積通常導致惡心或嘔吐，從而導致不佳的患者順從性且不能消耗全部體積的溶液。不佳的患者順從性可導致結腸準備不充分，而這又導致必須取消或重復結腸鏡檢查，或更糟的是無法檢測到指示癌癥風險的病變或息肉。許多改善的結腸清潔組合物描述于WO2004/037292中。WO2004/037292的包含聚乙二醇3350、硫酸鈉、抗壞血酸根組分、電解質、甜味劑以及調味劑的結腸清潔組合物作為用于口服溶液劑的粉末以商品名（VelinorAG（Norgine公司集團成員）的注冊商標）市售。盡管服用體積大幅低于其他結腸清潔溶液劑，但MOVIPREP溶液仍是有效的。一般地，成年患者僅需服用2升溶液劑，這在相對于服用4升先前的溶液時具有顯著的益處。在文獻中及在伴隨結腸清潔產品的患者資訊傳單中提及了針對結腸清潔溶液的攝入時序的各種方案。例如，上文提及的MOVIPREP溶液可在檢查或程序前一晚服用（任選地與也任選服用的其他清潔液體一起服用），或者所述MOVIPREP溶液可以“分次劑量（split-dose）”方案服用，其中約一半的清潔溶液在檢查或程序前一晚服用（“第一劑量”），而其余部分在第二天早晨服用（“第二劑量”）。盡管已對腸清潔產品作出了改進，但是市面上的所有腸清潔產品仍然需要受試者攝入大體積的溶液（對于MOVIPREP溶液為2升）。許多受試者感到攝入較大體積并不愉快或是困難的，因此患者的順從性差仍是一個問題。仍需要當以小體積攝入時有效的替代性結腸清潔溶液。當在臨床研究中比較MOVIPREP溶液的組分（抗壞血酸根組分、硫酸鈉、PEG3350及電解質）在已以“前一晚（eveningbefore）”方案服用該溶液的受試者中的藥物動力學特征與在已以“分次劑量”方案服用該溶液的受試者中的藥物動力學特征時，本專利技術人發現“分次劑量”方案的第一劑量的高得驚人比例的抗壞血酸根組分被吸收至受試者的循環系統中。所述比例的被發現吸收至循環系統中的抗壞血酸根組分接著隨時間的推移隨受試者的尿排泄，而不是隨糞便排出。盡管此進入循環系統的吸收對受試者無害，但其確實降低了溶液的滲透強度，并因此降低了溶液清潔結腸的能力。還浪費了該組分。這一研究結果就文獻中通常承認的每天最多3g抗壞血酸可在腸中吸收的觀點來看是出人意料的（Hornig,D.etal.,Int.J.Vit.Nutr.Res.,1980,50,309）。含抗壞血酸根的結腸清潔溶液到目前為止已基于此觀點進行了配制。因此，在第一方面中，本專利技術提供一種結腸清潔溶液，其包含：a）每升300至2000mmol由抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供的抗壞血酸根陰離子；以及b）每升10至200g的聚乙二醇。本專利技術的溶液為一種如由糞便排出量為量度的驚人有效的結腸清潔溶液，其在攝入小于現有技術標準的2或4升溶液的總溶液體積下可提供令人滿意的自結腸清除糞便結果。抗壞血酸根陰離子可由抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一種或多種抗壞血酸鹽的混合物提供。為方便起見，它們在本文中將稱為“抗壞血酸根組分（ascorbatecomponent）”。合適的鹽包括堿金屬鹽及堿土金屬鹽。例如，鹽可選自鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽。例如，優選的抗壞血酸鹽包括抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鎂及抗壞血酸鈣。在一個實施方案中，抗壞血酸根陰離子由抗壞血酸、一種或多種選自抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鎂及抗壞血酸鈣的抗壞血酸鹽或其混合物提供。抗壞血酸鹽特別優選為抗壞血酸鎂及抗壞血酸鈉，例如抗壞血酸鈉。在一個實施方案中，所述溶液包含抗壞血酸及一種或多種抗壞血酸鹽（且優選無其他抗壞血酸鹽），例如抗壞血酸及抗壞血酸鈉（且優選無其他抗壞血酸鹽）、或抗壞血酸及抗壞血酸鎂（且優選無其他抗壞血酸鹽）。本專利技術溶液優選包含以下濃度的抗壞血酸根陰離子：每升300-1500mmol，例如每升300-1200mmol，例如每升300-1000mmol，例如每升300-850mmol，例如每升350-800mmol，例如每升400-700mmol。抗壞血酸的分子量為176g/mol。因此，每升300至2000mmol抗壞血酸根陰離子可由每升52.8至352g抗壞血酸提供。抗壞血酸鈉的分子量為198g/mol。因此，每升300至2000mmol抗壞血酸根陰離子可由每升59.4至396g抗壞血酸鈉提供。抗壞血酸鉀的分子量為214g/mol。因此，每升300至2000mmol抗壞血酸根陰離子可由每升64.2至428g抗壞血酸鉀提供。抗壞血酸鎂的分子量為374.5g/mol且每摩爾抗壞血酸鎂提供兩摩爾抗壞血酸根。因此，每升300至2000mmol抗壞血酸根陰離子可由每升56.2至374.5g抗壞血酸鎂提供。視溶液的pH值而定，一些抗壞血酸根陰離子可被質子化并因此以游離抗壞血酸形式存在。在典型的待給藥的溶液的pH值下，僅極少比例的抗壞血酸根被質子化。在計算本文“抗壞血酸根陰離子”的濃度時，“抗壞血酸根陰離子”的濃度被視為存在的所有抗壞血酸根陰離子（包括被質子化的部分）的總濃度。本專利技術溶液包含每升50至450g抗壞血酸根組分，其中所述抗壞血酸根組分為抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽或抗壞血酸與一種或多種抗壞血酸鹽的混合物。例如，本專利技術溶液包含每升50至300g，例如每升50至200g，例如每升60至150g，例如每升60至120g，例如每升80至120g，例如每升100至120g抗壞血酸根組分。在一個實施方案中，抗壞血酸根組分基本上僅由抗壞血酸鈉組成。例如，其可以如上文剛提及的量存在。在一個替代性的實施方案中，抗壞血酸根組分包括抗壞血酸鈉及抗壞血酸（或基本上由其組成）。例如，它們可以如上文剛提及的總量存在。它們可呈抗壞血酸鈉:抗壞血酸的重量比為1:10至10:1，例如2:8至8:2，例如3:7至7:3，例如1.4:1至1.8:1。在一個替代性的實施方案中，抗壞血酸根組分包括抗壞血酸鈉及抗壞血酸鎂（或基本上由其組成）。例如，它們可以如上文剛提及的總量存在。它們可呈抗壞血酸鈉:抗壞血酸鎂的重量比為1:10至10:1，例如2:8至8:2，例如3:7至7:3，例如1.8:1至1.4:1。所述清潔溶液包含聚乙二醇。聚乙二醇（PEG）可例如具有2000至8000，例如2500至4500Da，例如3000至4000Da的平均分子量。例如，PEG可為如國本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.03.11 GB 1104200.9;2011.03.11 GB 1104202.5;201.一種試劑盒，其包含：-第一結腸清潔溶液，以及-第二結腸清潔溶液，其中所述第一結腸清潔溶液包含以下成分：(i)每升70至250g的平均分子量為2500至4500Da的PEG；(ii)每升2.0至20g的一種或多種堿金屬硫酸鹽、堿土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)任選的一種或多種電解質，所述電解質選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽，以及氯化物鹽、碘化物鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽；(iv)任選的一種或多種調味劑；并且其基本上不含抗壞血酸及其鹽，和所述第二結腸清潔溶液包含以下物質的水溶液：a)每升300至850mmol的由抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供的抗壞血酸根陰離子；以及b)每升20至100g平均分子量為3000至4000Da的聚乙二醇；c)氯化鈉和氯化鉀；以及e)任選的一種或多種調味劑；其中所述第二結腸清潔溶液不包含硫酸根組分。2.一種試劑盒，其包含：A)第一組分，其為通過與水混合來制備第一結腸清潔溶液的組合物；以及B)第二組分，其為通過與水混合來制備第二結腸清潔溶液的組合物；以及任選的使用說明書，其中所述第一結腸清潔溶液包含以下成分：(i)每升70至250g的平均分子量為2500至4500Da的PEG；(ii)每升2.0至20g的一種或多種堿金屬硫酸鹽、堿土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)任選的一種或多種電解質，所述電解質選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽，以及氯化物鹽、碘化物鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽；(iv)任選的一種或多種調味劑；并且其基本上不含抗壞血酸及其鹽，和所述第二結腸清潔溶液包含以下物質的水溶液：a)每升300至850mmol的由抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供的抗壞血酸根陰離子；b)每升20至100g平均分子量為3000至4000Da的聚乙二醇；c)氯化鈉和氯化鉀；以及e)任選的一種或多種調味劑；其中所述第二結腸清潔溶液不包含硫酸根組分。3.前述權利要求中任一項所述的試劑盒，其中所述第一結腸清潔溶液和/或第二結腸清潔溶液包含一種或多種甜味劑。4.權利要求1或權利要求2所述的試劑盒，其中所述第二結腸清潔溶液包含a)每升400至700mmol的由抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供的抗壞血酸根陰離子；b)每升30至90g的聚乙二醇；和c)氯化鈉和氯化鉀。5.權利要求1或權利要求2所述的試劑盒，其中所述抗壞血酸根陰離子由抗壞血酸、一種或多種選自抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鎂及抗壞血酸鈣的抗壞血酸鹽、或其混合物提供。6.權利要求1或權利要求2所述的試劑盒，其中所述第二結腸清潔溶液包含每升3至7g的氯化鈉。7.權利要求1或權利要求2所述的試劑盒，其中所述第二結腸清潔溶液包含每升2至5g的氯化鉀。8.權利要求1或權利要求2所述的試劑盒，其中所述第二結腸清潔溶液包含每升80g平均分子量為3000至4000Da的PEG。9.權利要求1或權利要求2所述的試劑盒，其中所述第二結腸清潔溶液包含每升100至120g抗壞血酸根組分，并且所述抗壞血酸根組分包括抗壞血酸鈉及抗壞血酸。10.權利要求2所述的試劑盒，其包含：A)第一組分，其為用于制備第一結腸清潔溶液的組合物，所述第一組分包含：(i)52.5至187.5g平均分子量為2500至4500Da的PEG；(ii)1.5至15g的一種或多種堿金屬硫酸鹽、堿土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)任選的一種或多種電解質，所述電解質選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽，以及氯化物鹽、碘化物鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽；(iv)任選的一種或多種調味劑；并且其基本上不含抗壞血酸及其鹽，以及B)第二組分，其為用于制備第二結腸清潔溶液的任選以兩個或多于兩個部分提供的組合物，所述第二組分包含：a)150至425m...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·哈爾芬，漢斯尤根·格魯斯，I·考克斯，A·考科特，P·斯坦因，A·昂加爾，
申請(專利權)人：諾金股份有限公司，
類型：
國別省市：