用于治療耳部病癥的控制釋放皮質類固醇組合物和方法技術

本文公開用于以類固醇、NSAID和/或腺苷三磷酸酶（“ATPase”）調節劑來治療耳部病癥的組合物和方法。在這些方法中，所述類固醇、NSAID和/或ATPase組合物和調配物是通過將這些組合物和調配物直接施用于目標耳結構上或經由灌注施用于目標耳結構中來局部投予罹患耳部病癥的個體。

【技術實現步驟摘要】
用于治療耳部病癥的控制釋放皮質類固醇組合物和方法本申請是申請日為2009年5月14日，申請號為200980116869.X，專利技術名稱為“用于治療耳部病癥的控制釋放皮質類固醇組合物和方法”的申請的分案申請。交叉引用本申請案主張以下的權利：2008年5月14日申請的美國臨時申請案第61/127,713號、2008年6月10日申請的美國臨時申請案第61/060,425號、2008年6月20日申請的美國臨時申請案第61/074,583號、2008年9月4日申請的美國臨時申請案第61/094,384號、2008年9月29日申請的美國臨時申請案第61/101,112號、2008年12月22日申請的美國臨時申請案第61/140,033號、2008年9月8日申請的美國臨時申請案第61/095,248號、2008年8月11日申請的美國臨時申請案第61/087,940號、2008年7月21日申請的美國臨時申請案第61/082,450號、2008年12月22日申請的英國申請案第0823378.5號，其各自以全文引用的方式并入本文中。
本專利技術涉及以類固醇、NSAID和/或腺苷三磷酸酶(“ATPase”)調節劑來治療耳部病癥的組合物和方法。
技術介紹
脊椎動物具有一雙耳朵，對稱地位于頭部的相對側。耳朵用作檢測聲音的感覺器官與維持平衡和體位的器官。耳朵一般分成三個部分：外耳(outerear)、中耳(aurismedia/middleear)和內耳(aurisinterna/innerear)。
技術實現思路
本文描述用于將至少一種皮質類固醇控制釋放至耳朵的至少一個結構或區域的組合物、調配物、制造方法、治療方法、用途、試劑盒和傳遞裝置。本文公開用于將皮質類固醇傳遞至耳朵的控制釋放調配物。在一些實施例中，耳朵的目標部分是中耳。在一些實施例中，耳朵的目標部分是內耳。在其它實施例中，耳朵的目標部分是中耳與內耳。在一些實施例中，控制釋放調配物另外包含用于將皮質類固醇傳遞至目標耳結構的迅速釋放或速釋組分。所有調配物均包含耳可接受的賦形劑。本文還公開通過投予包含皮質類固醇的控制釋放調配物來治療耳部病癥的方法、組合物和裝置。在一些實施例中，耳部病癥是美尼爾氏病(Meniere′sdisease)、美尼爾氏綜合征(Meniere′ssyndrome)或感覺神經性聽力下降。在其它實施例中，耳部病癥是自體免疫性內耳病癥(AIED)。本文還公開局部傳遞控制釋放類固醇組合物和調配物來抑制或改善由AIED所致的聽覺和前庭損傷，AIED可由其它自體免疫性病狀引起，所述自體免疫性病狀包括強直性脊椎炎(AnkylosingSpondylitis)、全身性紅斑狼瘡(SystemicLupusErythematosis，SLE)、史格倫綜合征(Syndrome)、寇甘氏病(Cogan′sdisease)、潰瘍性結腸炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener′sgranulomatosis)、類風濕性關節炎、硬皮病和貝赫切特氏病(disease)(也稱為白塞氏病(Bechet′sdisease/adamantiades))。在其它實施例中，耳部病癥是中耳炎。在其它實施例中，耳部病癥是前庭神經元炎、體位性眩暈、拉姆齊亨特綜合征(RamsayHunt′sSyndrome)(帶狀皰疹感染)、梅毒感染、藥物誘發型內耳損傷、聽神經腫瘤、老年性耳聾、耳硬化癥或顳下頜關節病。本文描述用于治療耳部病癥的控制釋放組合物和裝置，其包含治療有效量的皮質類固醇、耳可接受的控制釋放賦形劑和耳可接受的控制釋放媒劑。在一方面，耳可接受的控制釋放賦形劑選自耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增強劑、耳可接受的凝膠、耳可接受的水凝膠、耳可接受的熱可逆性凝膠或其組合。在一些實施例中，調配組合物的pH值和實用重量滲透摩爾濃度和/或容量滲透摩爾濃度以確保維持目標耳結構的內穩定。外淋巴適合的容量滲透摩爾濃度/重量滲透摩爾濃度是在投予本文所述的醫藥調配物期間維持目標耳結構的內穩定的實用/可傳遞的容量滲透摩爾濃度/重量滲透摩爾濃度。舉例來說，外淋巴的容量滲透摩爾濃度在約270-300mOsm/L之間，且本文所述的組合物任選地經調配以提供約150至約1000mOsm/L的實用容量滲透摩爾濃度。在某些實施例中，本文所述的調配物在目標作用部位(例如內耳和/或外淋巴和/或內淋巴)處提供約150至約500mOsm/L以內的實用和/或可傳遞的容量滲透摩爾濃度。在某些實施例中，本文所述的調配物在目標作用部位(例如內耳和/或外淋巴和/或內淋巴)處提供約200至約400mOsm/L以內的實用容量滲透摩爾濃度。在某些實施例中，本文所述的調配物在目標作用部位(例如內耳和/或外淋巴和/或內淋巴)處提供約250至約320mOsm/L以內的實用容量滲透摩爾濃度。在某些實施例中，本文所述的調配物在目標作用部位(例如內耳和/或外淋巴和/或內淋巴)處提供約150至約500mOsm/L、約200至約400mOsm/L或約250至約320mOsm/L以內的外淋巴適合的容量滲透摩爾濃度。在某些實施例中，本文所述的調配物在目標作用部位(例如內耳和/或外淋巴和/或內淋巴)處提供約150至約500mOsm/kg、約200至約400mOsm/kg或約250至約320mOsm/kg以內的外淋巴適合的重量滲透摩爾濃度。類似地，外淋巴的pH值為約7.2-7.4，且本專利技術調配物的pH值經調配(例如通過使用緩沖劑)以提供約5.5至約9.0、約6.0至約8.0或約7.0至約7.6的外淋巴適合的pH值。在某些實施例中，調配物的pH值在約6.0至約7.6范圍內。在某些情況下，內淋巴的pH值為約7.2-7.9，且本專利技術調配物的pH值經調配(例如通過使用緩沖劑)在約5.5至約9.0范圍內，在約6.6至約8.0范圍內或在約7.0至約7.6范圍內。在一些方面，耳可接受的控制釋放賦形劑是生物可降解的和/或生物可排除的(例如降解和/或通過尿、糞便或其它排除途徑排除)。在另一方面，控制釋放組合物另外包含耳可接受的粘膜粘附劑、耳可接受的滲透增強劑或耳可接受的生物粘附劑。在一方面，控制釋放組合物使用藥物傳遞裝置傳遞，所述藥物傳遞裝置是針和注射器、泵、微注射裝置和原位形成海綿狀材料或其組合。在一些實施例中，控制釋放組合物的皮質類固醇具有有限或非全身性釋放，當全身投予時具有毒性，具有不良pK特征或其組合。在其它方面，皮質類固醇是地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、脫氧皮質酮(deoxycorticosterone)、11-脫氧皮質酮、18-羥基-11-脫氧皮質酮、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍(triamcinolone)或其組合。在另一方面，皮質類固醇是類固醇的磷酸鹽或酯前藥。在另一方面，皮質類固醇是類固醇的鹽。本文還公開治療耳部病癥的方法，所述方法包含如下投予本文公開的組合物和調配物：至少每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天一次、至少每周一次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次；或一月一次本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種適合用于通過鼓室內投予耳朵圓窗膜上或附近來治療耳部病癥的醫藥熱可逆性凝膠組合物，其包含：4.5wt%至6wt%之間的多顆粒地塞米松；14wt%至16wt%之間的泊洛沙姆；和水，其中所述組合物的pH值為7.0?7.8，重量滲透摩爾濃度為270?320mOsm/kg，和膠凝溫度為20?30℃，以及其中所述組合物提供在單次投予后治療有效量的地塞米松至內耳中至少5天的時間的持續釋放。

【技術特征摘要】
2008.12.22 GB 0823378.5;2008.05.14 US 61/127,713;1.一種適合用于通過鼓室內投予耳朵圓窗膜上或附近來治療耳部病癥的醫藥熱可逆性凝膠組合物，其包含：4.5wt％至6wt％之間的多顆粒地塞米松；14wt％至17wt％之間的泊洛沙姆；和水，其中所述組合物的pH值為7.0-7.8，重量滲透摩爾濃度為270-320mOsm/kg，和膠凝溫度為20-30℃，以及其中所述組合物提供在單次投予后治療有效量的地塞米松至內耳中至少5天的時間的持續釋放。2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述多顆粒地塞米松是微米尺寸化的地...

【專利技術屬性】
技術研發人員：杰伊·利希特爾，貝內迪克特·福爾拉特，安德魯·M·特拉梅爾，塞爾希奧·G·杜龍，法布里斯·皮烏，路易斯·A·德拉瑪麗，葉強，卡爾·勒貝爾，邁克爾·克里斯托弗·斯凱夫，杰弗里·P·哈里斯，
申請(專利權)人：奧德納米有限公司，加利福尼亞大學董事會，
類型：發明
國別省市：