作為激酶抑制劑的取代的嘧啶基-吡咯類活性劑制造技術

本發明專利技術涉及式(I)的取代的嘧啶基-吡咯化合物，它們調節蛋白激酶活性且由此用于治療由失調的蛋白激酶活性引起的疾病，所述蛋白激酶特別是Janus激酶。本發明專利技術還提供了這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物及使用這種化合物或包含它們的藥物組合物治療疾病的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】作為激酶抑制劑的取代的嘧啶基-吡咯類活性劑本專利技術涉及一些取代的嘧啶基-吡咯化合物，其調節蛋白激酶活性。本專利技術的化合物由此用于治療與失調的激酶活性相關的疾病，例如癌癥、細胞增殖性疾病、病毒感染、免疫疾病、神經變性疾病和心血管疾病。本專利技術還提供了這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。蛋白激酶通過影響磷酰基從核苷三磷酸轉移至牽連信號傳導途徑的蛋白受體介導胞內信號傳導。這些磷酸化事件作為分子打開/關掉開關起作用，這些開關可以調制或調節靶蛋白的生物功能且最終被觸發作為對各種胞外和其他刺激的應答。這種刺激的實例包括環境和化學應激信號(例如滲透沖擊、熱激、紫外線照射、細菌內毒素和H2O2)、細胞因子(例如白細胞介素_3(IL-3)、IL-2)和生長因子(例如細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、成纖維細胞生長因子(FGF)和紅細胞生成素(EPO)。胞外刺激可以影響一種或多種與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制和細胞周期調節相關的細胞應答。蛋白激酶功能障礙(PKs)是大量疾病的標志。大量共有的牽連人癌的癌基因和原癌基因編碼PKS。增強的PKs活性還牽連許多非惡性疾病，包括、但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、銀屑病、骨病、代謝性疾病、神經和神經變性疾病、心血管疾病、過敏反應和哮喘、阿爾茨海黙病和激素相關疾病。因此，在藥物化學領域中已經作出了大量嘗試以找到有效地作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。有關一般性涉及PKs功能障礙或失調的內容，參見CurrentOpinions in Chemical Biologyl999，3:459-465, Nature Rev.Drug Discov.2002 ；1:309-315 和 Carcinogenesis2008，29:1087-191。JAKs是由JAK1、`JAK2、JAK3和TYK2組成的非受體酪氨酸激酶家族。在JAK1、JAK2和TYK2在哺乳動物中遍在表達的同時，JAK3主要在造血細胞中表達。JAKs在造血細胞因子和生長因子信號傳導中起關鍵作用(Naturel995 ；377:591-594, Annu.Rev.1mmunol.1998 ；16:293-322),并且主要牽連細胞生長、存活、發育和骨髓和免疫細胞分化。有效量的先天和適應性免疫應答需要功能性JAK信號傳導以防止生物體發生感染或腫瘤和導致構成一些最常見遺傳性嚴重性免疫缺陷的功能缺失的突變。作為結果，JAK/STAT信號傳導牽連介導許多異常免疫應答，例如過敏反應、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥、類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化以及實體和血液惡性腫瘤，如白血病和淋巴瘤(ImmunolRev.2009；228:273-287)。特別地，JAK2激酶僅牽連紅細胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、生長激素(GH)、催乳素(PR)和通過常見的β鏈受體IL-3、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-5傳導信號的細胞因子介導的信號轉導。此外，JAK2與Jakl和/或Tyk2對通過gpl30受體(例如IL-6、IL-11)、II型細胞因子受體如包含IL-10、IL-19、IL-20和IL-22、P40的細胞因子受體IL-12和IL-23傳導信號和用于該信號的I和II型IFNs受體的細胞因子是重要的(Immunol Rev.2009 ;228:273-287)。JAK3激酶主要在造血細胞中表達且選擇性地與結合常見的Y鏈U C)，其為IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21受體的共有成分，IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21是牽連淋巴發育和功能和免疫系統動態平衡的細胞因子。TYK2主要結合干擾素、IL-12和IL-23，而且還與IL-1O和IL-6信號傳導相關。所有這些生長因子和細胞因子主要牽連髓系細胞增殖和分化、炎癥應答和癌癥(Blood.2009 ；114:1289-1298, Clin Cancer Res.2006 ；12:6270s-6273s, J LeukocBiol.2010 ;88:1145-1156，Eur J Cancer.2010；46:1223)。配體結合特異性受體顯然誘導該受體中的構象變化，所述受體能夠使兩種結合的JAK2分子反式-和/或自磷酸化。活化的JAK2然后使受體胞質尾區上的特定酪氨酸殘基磷酸化，從而生成信號轉導蛋白和轉錄蛋白激活物(STAT) SH2結構域的停靠位點。一旦結合受體，則STATs自身被酪氨酸殘基上的JAK2磷酸化。磷酸化STATs 二聚化并且易位入核，其中它們調芐基因轉錄。因此，JAK2負責將來自細胞表面的信號通過酪氨酸磷酸化信號傳導機制轉導至核(J.1mmun.2007，178:2623-2629，0ncogene2007, 26:6724-6737 和 CellBiochem Biophys.2006,44:213-222)。JAK2，如其他JAKs的特征在于激酶結構域(JHl)直接與一半蛋白質C-末端內的假-激酶結構域(JH2)相鄰。假-激酶結構域的能夠在于反向地調節激酶結構域活性(N.Engl.J.Med2006，355:2452-2466)。已經在具有骨髓增殖性疾病或MPD的患者造血細胞中鑒定了假-激酶結構域中的JAK2的活化點突變(纈氨酸一苯丙氨酸取代，JAK2-V617F)與JAK2外顯自12和TPO受體(MPLW515L/K)中的其他活化突變(Nature2005 ；434:1144-8，N Engl J Med2005 ；352:1779-90, Lancet2005 ；365:1054-61, Cancer Cell2005 ；7:387-97, Blood2006,108:1427-1428 和 Leukemia2008，22:87-95)。所有這種數據都啟示JAK2是研發MH)特異性療法的適合的靶標(Curr.0ne.Reports2009,11:117-124)。此外，已經證實JAK2且一般而言是JAKs/STAT途徑在血液惡性腫瘤例如、但不限于AML、ALL、何杰金淋巴、彌漫性大B細胞淋巴瘤和縱隔大B細胞淋巴瘤(Sciencel997，278:1309-1312，Trendsin Biochemical Sciences2007 ;33:122-131)和各種實體瘤(例如突變、STATs 憐酸化、JAKs/STAT途徑抑制劑SOCS蛋白質沉默、擴增)中被活化(例如突變、擴增、易位)。JAKs/STAT途徑中的藥物干預綜述在AJP2004 ；165:1449-1460，Cancer Res2006 ；66:3162-3168,Clin Cancer Res.2008; 14:3716-3721 和 Immunol Rev.2009 ；228:273-287 中。用于治療與失調的蛋白活性相關的疾病例如癌癥的嘧啶基-吡咯衍生物以 申請人:自身的名義公開在W02007/110344中。在本專利技術的通式中不包括上述舉出的國際專利申請的一些具體化合物。`本專利技術的專利技術人本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.04.19 EP 11162960.61.式⑴的化合物: 2.如權利要求1中所定義的式(I)的化合物，其中: R4是NRlORlI，其中RlO和Rll獨立地是氫或任選取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基。3.如權利要求1或2中所定義的式(I)的化合物，其中: R3是NR8R9，其中R8和R9獨立地是氫或任選取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基。4.如權利要求1一 3中所定義的式⑴的化合物，其中: R12是氫。5.化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自: 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2，5- 二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2-氯-5-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲基苯基`)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2-氯-5-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-溴-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(丙-2-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- [2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- (1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N-(呋喃_2_基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- (3-羥基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- (2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N，N-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N- (2-氨基乙基)-5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-N-芐基-2- (5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- (2，2- 二甲基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-乙基苯基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-乙基苯基)-N，N- 二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·G·布拉斯卡，T·班迪拉，J·A·伯特蘭德，P·戈奇，D·米利茲，M·內希，A·潘澤利，
申請(專利權)人：內爾維阿諾醫學科學有限公司，
類型：
國別省市：