本發明專利技術公開了一種2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的合成方法。它是以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯為原料采用CBZ進行氨基保護得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ脫羧基保護得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ加入甲基磺酰氯活化羧基，然后加入2-氯-6-甲基苯胺酰胺化得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ以三氯化鋁-苯甲醚脫除CBZ保護得到產物2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺。該工藝具有條件溫和，后處理簡單，對環境友好適合工業化生產等特點。
【技術實現步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術公開了一種2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的合成方法。它是以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯為原料采用CBZ進行氨基保護得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ脫羧基保護得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ加入甲基磺酰氯活化羧基，然后加入2-氯-6-甲基苯胺酰胺化得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ以三氯化鋁-苯甲醚脫除CBZ保護得到產物2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺。該工藝具有條件溫和，后處理簡單，對環境友好適合工業化生產等特點。【專利說明】—種2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法
本專利技術涉及一種達沙替尼中間體2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，屬于醫藥
。
技術介紹
達沙替尼(Dasatinib)，商品名SPRYCEL?，是由BMS公司研發的一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，用于成人慢性髓性白血病(CML)，還可用于治療費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病。如式(I)所示的2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成達沙替尼的關鍵中間體，其合成的工藝精確性將直接影響到達沙替尼純度的高低，并對達沙替尼原料成本的高低有著直接的影響。【權利要求】1.一種2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯為原料采用氯甲酸芐酯進行氨基保護得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯，2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯脫羧基保護得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸；2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸加入甲基磺酰氯活化羧基，然后加入2-氯-6-甲基苯胺酰胺化得到2-CBZ-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，2-CBZ-氨基_N_(2_氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺以三氯化鋁-苯甲醚脫除CBZ保護得到產物2-氨基-N-( 2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。2.如權利要求1所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是， (1)將2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯懸浮于非質子性溶劑中，加入縛酸劑攪拌均勻，并同時降溫至10-15°C ;然后滴加氯甲酸芐酯，滴加完畢后升至10-50°C反應2-10小時，經后處理得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯；(2)將氫氧化鈉投入20%-40%的乙醇水溶液中，控制溫度30°C以下，攪拌溶解至澄清，并在此溫度下投入2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯；25-35°C保溫反應5_12小時；降溫至0-50C，滴加濃鹽酸調節pH至2.5-3.5，經抽濾、干燥得到2-CBZ-氨基噻唑_5_甲酸；(3)將2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸投入溶劑吡啶中，降溫至0-25°C，滴加甲基磺酰氯，滴完后保持此溫度反應3-8小時，再加入2-氯-6-甲基苯胺，緩慢升溫至60-120°C，在此溫度下保溫反應5-10小時，經后處理得到2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰(4)將三氯化鋁溶于苯甲醚中，室溫下加入2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，升溫至25-60°C，保溫反應過夜，經后處理得到產品。3.如權利要求2所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步驟(1)中，所述2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯、氯甲酸芐酯和縛酸劑的摩爾比為1:1.2-1.8:1.2-2.5 ;所述非質子性溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃或者二氧六環；所用縛酸劑為吡啶、三乙胺、碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀。4.如權利要求2或3所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步驟(1)的后處理為:反應結束后蒸干溶劑，然后分別加純化水和甲醇/冰醋酸打漿后，降至0-5°C攪拌結晶，抽濾，干燥得到2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯；所述打漿用冰醋酸的加入量為甲醇質量的8-12%。5.如權利要求2所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步驟(2)中所述乙醇水溶液的加入量為氫氧化鈉質量的10-20倍；所述2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸乙酯與氫氧化鈉的摩爾比為1:2-5。6.如權利要求2所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步驟(3)中后處理為:反應結束后蒸干溶劑，然后加入40-60%的甲醇水打漿、抽濾、干燥得到化合物2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。7.如權利要求2或6所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步驟(3)中所述2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸、甲基磺酰氯和2-氯-6-甲基苯胺的摩爾比為1:1.0-1.2:1.0-1.2 ;所述吡啶溶劑用量為2-CBZ-氨基噻唑-5-甲酸質量的3-10倍。8.如權利要求2所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，步驟(4)后處理為:反應結束后,將反應液倒入冰水中，然后經萃取，濃縮后降溫至0°C保溫攪拌結晶0.5-2小時，抽濾，烘干，得成品。9.如權利要求2或8所述的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，其特征是，所 述2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺與三氯化鋁摩爾比為1:2-5 ;所述苯甲醚為2-CBZ-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺質量3-8倍。【文檔編號】C07D277/56GK103524449SQ201310504458【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月24日 優先權日:2013年10月24日 【專利技術者】呂紅超, 趙孝杰, 王超, 朱義勝 申請人:山東鉑源藥業有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種2?氨基?N?（2?氯?6?甲基苯基）噻唑?5?甲酰胺的合成方法，其特征是，以2?氨基噻唑?5?甲酸乙酯為原料采用氯甲酸芐酯進行氨基保護得到2?CBZ?氨基噻唑?5?甲酸乙酯，2?CBZ?氨基噻唑?5?甲酸乙酯脫羧基保護得到2?CBZ?氨基噻唑?5?甲酸；2?CBZ?氨基噻唑?5?甲酸加入甲基磺酰氯活化羧基，然后加入2?氯?6?甲基苯胺酰胺化得到2?CBZ?氨基?N?（2?氯?6?甲基苯基）噻唑?5?甲酰胺，2?CBZ?氨基?N?（2?氯?6?甲基苯基）噻唑?5?甲酰胺以三氯化鋁?苯甲醚脫除CBZ保護得到產物2?氨基?N?（2?氯?6?甲基苯基）噻唑?5?甲酰胺。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：呂紅超，趙孝杰，王超，朱義勝，
申請(專利權)人：山東鉑源藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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