新型頭孢菌素衍生物及其藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及由說明書的化學式1所示的新型頭孢菌素衍生物。在化學式1中，X、Y、L、R1和R2與詳細解釋中所定義的相同。此外，本發明專利技術涉及抗生素藥物組合物，其包括作為有效成分的由化學式1所示的新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其水合物、其溶劑合物、其異構體、和其藥學上可接受的鹽。根據本發明專利技術，新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其水合物、其溶劑合物、其異構體、和其藥學上可接受的鹽具有對于耐藥性細菌的光譜抗菌作用，具有低毒性，并且特別是對革蘭氏陰性菌顯示強的抗菌效果，并因此用作抗生素。

Novel cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions thereof

The present invention relates to a novel cephalosporin derivative illustrated in chemical formula 1 of the specification. In the chemical formula 1, X, Y, L, R1, and R2 are the same as those defined in the detailed explanation. In addition, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising antibiotics, as active ingredients from new cephalosporin derivatives, chemical formula 1 and its prodrug, hydrates, solvates, isomers, and pharmaceutically acceptable salts. According to the invention, novel cephalosporin derivatives, prodrugs, hydrates, solvates, isomers, and pharmaceutically acceptable salts with spectra for resistant bacteria antibacterial effect, low toxicity, and especially against gram negative bacteria showed strong antibacterial effect, and therefore as antibiotics.

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】頭孢菌素衍生物及其藥物組合物
本專利技術涉及新型頭孢菌素衍生物。本專利技術還涉及抗生素藥物組合物，包括作為有效成分的新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其水合物、其溶劑合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽。
技術介紹
在20世紀60年代至20世紀80年代的其黃金年代期間許多開發方案已經增強了對革蘭氏陰性菌的治療。但是，隨著20世紀九十年代革蘭氏陽性菌感染如MRSA(耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌)漸增，革蘭氏陰性的研究是較不重要的。從2000年底以來，由于對缺少多重耐藥性革蘭氏陰性菌治療的關注增長，革蘭氏陰性菌研究重新獲得其關注。根據InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA)、TheEuropeanCentreforDiseasePreventionandControl(ECDC)和EuropeanMedicinesAgency(EMEA)的最近出版物，全世界僅有8種有效的抗革蘭氏陰性菌藥物。尤其是多重耐藥性革蘭氏陰性菌新藥物開發非常缺乏。特別地，目前發現的NDM-1(新德里金屬-β-內酰胺酶)迅速蔓延且變成對國際社會的危險。NDM-1主要在革蘭氏陰性菌中出現，且目前黏菌素和替加環素是僅有的兩種有效藥物。但是，這些藥物由于其毒性和副作用不易被使用。因此，迫切需要替換這兩種藥物。這些病原體的快速擴散不僅對一些受影響的國家是個負擔，而且對必須國際共同努力來控制這種擴散的每一個國家也是個負擔。早在2004年，InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA)已公布稱為"BadBugs,NoDrugs”的報道。由于當前全球的耐藥性速率增快，在該報道中公布了打擊名單。這份名單基于發病率，高危病原體死亡率和有效藥物療法的缺少。在該名單中，它們中的3種為革蘭氏陰性菌：銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、鮑曼不動桿菌(A.baumannii)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)分離株。它們需要28-29個政府資助，因為它們產生嚴重的疾病大爆發問題。目前，存在為數不多的可用于抗這些細菌的藥物種類，如頭孢菌素類、碳青霉素烯類、氨基糖苷類和替加環素類。無有效的可用于抗耐藥菌株、尤其抗不動桿菌屬的藥物，然而，替加環素類是唯一有效的藥物類別。在2006年，僅在美國東部報道患有XDR-KP的患者中出現多重耐藥性肺炎克雷伯菌，但是最近，其擴散到美國的其它地區。在不動桿菌屬的情況下，感染通過先前派遣到中東國家的軍人在全國擴散。碳青霉烯類主要用作先導治療，但是在碳青霉烯類耐藥性菌株中快速增加，因此沒留下任何有效治療。由于對革蘭氏陰性菌治療的要求增加，制藥公司正顯示出強烈的興趣，但是僅有幾種抗生素處于開發中。其中有β-內酰胺抑制劑，并且一些值得注意的化合物是來自Novexel的CEF-104和CAZ-104、來自Cubist的CAX-201，以及來自每個下列種類的一種化合物：多粘菌素、四環素和氨基糖苷類。有效的不動桿菌屬中有四環素類PTK-0796、和多粘菌素衍生物的CB-182,804。但是，這兩種化合物由于其在安全特性方面的毒性問題并未廣泛使用。目前，頭孢菌素和碳青霉烯類是兩種最廣泛使用的革蘭氏陰性菌抗生素類別。在碳青霉烯類別中，亞胺培南和美羅培南是市場主導型化合物，但是主要的市場主導型化合物是一般藥物。頭孢吡普(Ceftobiprole)是頭孢菌素類別中最有前景的候選物，但是不幸的是，其開發方案被中止。因此，在頭孢菌素類別中，一般化合物和組合療法將是主要的治療選擇。為什么多重耐藥性革蘭氏陰性菌引起嚴重問題的原因之一是大多數菌株顯示對目前所用的抗生素的耐藥性，留下許多不能治療的菌株。耐藥性菌株增加有若干個原因，但是在銅綠假單胞菌的情況下，外膜和空蛋白通道的突變是耐藥性的主要原因。由于這些突變，許多β-內酰胺抑制劑不能夠進入革蘭氏陰性菌。為了克服由外膜和空蛋白通道的突變引起的這些耐藥性，對鐵載體(siderophore)驅動的抗生素進行了大量研究。鐵離子是細菌生長的必要成本。這些鐵離子對鐵載體具有高親和性，且細菌產生鐵載體結合這些鐵離子并使它們內化進入其體系。細菌具有識別細胞膜受體以結合和內化鐵離子的鐵載體。圖1表示細菌使用其膜受體與鐵載體和鐵離子結合的機理。因此，模擬鐵載體的部分可連接至抗生素，且細菌的鐵載體受體可結合至抗生素。然后細菌將內化抗生素。這種內化作用比典型孔蛋白通道介導的抗生素內化更容易，且其也對由孔蛋白通道突變引起的耐藥性免疫。圖2表示通過鐵載體與細胞受體的結合來內化鐵離子。盡管，很多研究通過摻入鐵載體部分努力去克服耐藥性問題，但是迄今為止成功的并不多。原因之一是兒茶酚主要用于鐵載體部分，但是其被兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)快速轉化并可不再結合鐵載體受體。已進行許多兒茶酚修飾以克服這個問題，但是它們經常導致低效力和，或高毒性。抗生素中鐵載體部分的位置也存在巨大差異。因此，非常需要開發具有比目前現有的頭孢菌素類更有效的抗微生物活性的抗革蘭氏陰性菌藥物。尤其迫切需要開發抗銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌耐藥性菌株的頭孢菌素類。專利技術概述技術問題本專利技術的專利技術人已合成由化學式1所示的新型頭孢菌素衍生物、特別是具有鐵載體基團的新型頭孢菌素化合物。與現有抗生素相比，本專利技術具有優異的抗菌活性，更有效地抗革蘭氏陰性菌，以及具有更強的抗主要耐藥性菌株的抗微生物活性。因此，本專利技術的第一目的是提供由化學式1所示的新型化學化合物。本專利技術的第二目的是提供抗生素藥物組合物，其包括作為有效成分的新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其溶劑合物、其異構體、或其藥學上可接受的鹽。本專利技術的第三目的是通過提供抗生素藥物組合物及其有效量來提供有效抗生素治療的方法。問題解決方案下文將詳細描述本專利技術的實施方案。本專利技術涉及由化學式1所示的新型頭孢菌素衍生物，特別是具有鐵載體基團的新型頭孢菌素化合物。本專利技術還涉及抗生素藥物組合物，其包含作為有效成分的由化學式1所示的新型頭孢菌素衍生物、其前藥、其水合物、其溶劑合物、其異構體、或其藥學上可接受的鹽。[化學式1]在化學式1中，X表示CR、N、或Cl-取代的碳(C-Cl)，且其中R是氫或C1-C3烷基；Y表示C1-C2烷基、CH(CH3)CO2H、或C(CH3)2CO2H；L表示CH2或CH=CHCH2；R1表示NH2、NHR11或NH(CH2)mNR11R12；R2表示NHR21、NH(CH2)nCOOH、NH(CH2)nNR21R22、或NHC(=O)(CH2)nNR21R22；此處，R11和R21獨立地表示氫、C1-C3烷基、或選自下列：R12和R22各自獨立地表示氫或C1-C2烷基；m和n各自獨立地表示1至6的整數；R3是氫或NH2。本專利技術的頭孢菌素衍生物在較低濃度時針對耐抗生素革蘭氏陰性菌具有有效的抗菌活性。特別地，與目前上市的頭孢菌素相比，本專利技術顯示優異的針對銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌的抗微生物活性。當下列基團連接至位置R11和R12時，效力顯著增加，并且特別地，下列羥基吡啶酮顯示優良的抗菌活性：由化學式1所示的頭孢菌素衍生物的實例由化學式2衍生的化合物表示。[化學式2]其中，X表示CR、N、或Cl-取代的碳(C-Cl)，且其中R表示氫本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種由下述化學式(1)所示的頭孢菌素衍生物、前藥、水合物、溶劑合物、異構體、或其藥學上可接受的鹽：?????(1)其中X是CR、N、或被Cl取代的C(C?Cl)；Y是C1?C2烷基、CH(CH3)CO2H、或C(CH3)2CO2H；L是CH2或CH=CHCH2；R1是NH2、NHR11或NH(CH2)mNR11R12；?R2是NHR21、NH(CH2)nCOOH、NH(CH2)nNR21R22或NHC(=O)(CH2)nNR21R22；且R3是氫或NH2，其中R是氫或C1?C3烷基；R11和R21獨立地是氫、C1?C3烷基、或選自由以下組成的組的基團：R12和R22獨立地是氫或C1?C2烷基；且m和n獨立地是1至6的整數。949243dest_path_image002.jpg,dest_path_image004a.jpg

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.03.30 KR 10-2011-00286031.一種由化學式1所示的頭孢菌素衍生物或其藥學上可接受的鹽：化學式1其中X是CR、N、或C-Cl；Y是CH(CH3)CO2H、或C(CH3)2CO2H；L是CH2或CH＝CHCH2；R1是NH2、NHR11或NH(CH2)mNR11R12；R2是NHR21、NH(CH2)nCOOH、NH(CH2)nNR21R22或NHC(＝O)(CH2)nNR21R22；且R3是氫或NH2，其中R是氫；R11是氫、C1-C3烷基、或選自由以下組成的組的基團：R21選自由以下組成的組的基團：R12和R22獨立地是氫或C1-C2烷基；且m和n獨立地是1至6的整數。2.由化學式2所示的如權利要求1所述的頭孢菌素衍生物或其藥學上可接受的鹽：化學式2其中X是CR、N、或C-Cl；Y是CH(CH3)CO2H、或C(CH3)2CO2H；L是CH2或CH＝CHCH2；R1是NH2、NHR11或NH(CH2)mNR11R12；且R2是NHR21、NH(CH2)nNR21R22、或NHC(＝O)(CH2)nNR21R22，其中R是氫；R11是氫、C1-C3烷基、或選自由以下組成的組的基團：R21選自由以下組成的組的基團：R12和R22獨立地是氫或C1-C2烷基；且m和n獨立地是1至6的整數。3.如權利要求2所述的頭孢菌素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CR、N、或C-Cl；Y是CH(CH3)CO2H或C(CH3)2CO2H；L是CH2或CH＝CHCH2；R1是NH2或NH(CH2)mNH2；R2是NHR21、NH(CH2)nNR21、或NHC(＝O)(CH2)nNR21；且R3是氫，其中R是氫；R21選自由以下組成的組的基團：m和n獨...

【專利技術屬性】
技術研發人員：曹榮珞，尹政律，樸喆淳，蔡尚恩，李享俶，吳圭萬，許惠珍，姜大赫，梁英在，權鉉珍，樸泰教，禹成昊，金容柱，
申請(專利權)人：萊戈化學生物科技公司，
類型：
國別省市：