一種結腸靶向型pH敏感水凝膠及其制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種結腸靶向型pH敏感水凝膠及其制備方法和應用，在于魔芋葡甘聚糖與黃原膠混合之后在其表層裹覆一層甘油，再以一定量的海藻酸鈉將整個體系覆蓋，烘干。并且以藥物在體外的釋放行為為指標，考察了水凝膠的制備溫度、加藥順序、材料比例、甘油的量及藥物劑量對藥物在人工胃液2h，人工腸液2h，人工結腸液4h的釋藥行為，篩選出體外釋藥行為最佳的水凝膠，最大程度上接近體內的pH變化情況。本發明專利技術在一定程度上解決了天然多糖作為結腸藥物載體時藥物提前釋放導致無法達到結腸治療效果的問題，且操作簡單，材料來源易得，選用篩選指標可信度高，到達結腸藥物量達80%左右。

【技術實現步驟摘要】
一種結腸靶向型PH敏感水凝膠及其制備方法和應用
本專利技術屬于藥物制劑
，涉及一種結腸靶向型PH敏感水凝膠的制備方法和應用
技術介紹
口服結腸革巴向給藥系統(Oral colon-specific drug delivery system, OCDDS)即通過藥物傳輸系統，使藥物口服后，在上消化道不釋放，將藥物輸送至人體回盲部后開始崩解或蝕解并釋放出來，而在大腸發揮局部或全身治療作用；結腸靶向給藥作為一種新型藥物傳輸系統，已經成為近年來的研究熱點。多種靶向性材料逐漸被開發利用。根據不同給藥體系釋藥機理，OOTDS主要可分為五大類。 (I) pH依賴型0⑶DS，pH依賴型0⑶DS是利用人體胃腸道內pH值呈遞增趨勢的生理特性設計和選用載體材料來實現結腸靶向的目的。(2)時間依賴型0CDDS，時間依賴型OCDDS的設計原理的依據是藥物在小腸內的轉運時間相對穩定，通常情況下為3-4h。時間依賴型OCDDS通常采用雙層包衣或膜控釋技術實現結腸靶向。(3)菌群觸發型OCDDS，結腸部位分布有大量的微生物菌群，可產生多種特異降解某些高分子材料的酶類，利用結腸的這一生理特性，用結腸酶類能特異降解的高分子材料對藥物進行包衣，便可達到結腸靶向的目的。(4)壓力控制型0⑶DS，正常生理條件下，結腸的主要功能是吸收電解質和水分，大量的電解質和水分被重吸收后，結腸部位水分減少，內容物的黏度變大，結腸蠕動時對內容物的壓力較大，利用這一特性也可以制備具有結腸靶向性的藥物劑型。(5)生物黏附型0CDDS，用天然的或合成的具有生物黏附性的高分子材料為載體，與藥物結合，藥物通過載體的粘附性能夠黏附在結腸黏膜表面，這樣可以延長藥物在結腸部位停留的時間，提高結腸部位藥物濃度，增加藥物生物利用度。pH依賴型、時滯釋藥型、壓力控制型釋藥系統、菌群觸發型等多種給藥體系仍存在一定的局限性，定位性較差。而在這五類系統里，最被看好的菌群觸發型給藥體系，存在的關鍵問題是如何提高高分子材料的疏水性和降低膨脹度問題。水凝膠(Hydrogel)可定義為在水中溶脹并保持大量水分而又不溶解的聚合物。是一種經適度交聯而具有三維網狀結構的新型高分子材料。由于水凝膠的高分子網絡上有大量親水性基團，能夠固定大量水分，因而它不溶于水，但能在水中溶脹，吸收大量的水，有很強的保水能力并維持其三維網狀結構。目前對水凝膠作為藥物緩控釋載體材料方面的應用主要集中在環境敏感水凝膠方面，如pH、離子強度、溫度敏感水凝膠等。人體胃腸道pH具有按胃、小腸到結腸遞增的特點，因此具有pH敏感性的水凝膠可以很好地應用于0⑶DS。酶解響應型水凝膠，能被酶系降解而發生結構變化，人體結腸內有龐大菌群，借用合適的材料可達到結腸靶向目的。天然高分子多糖類，兼具pH敏感與酶解響應性質，作為一類新開發的結腸靶向材料，具有合成材料不可比擬的優越性，其作為天然材料，不但安全、環保，且價廉易得，已被作為藥用輔料收載入各國藥典，且經口服給藥后具有緩、控釋作用，形成凝膠后在消化道上部不能被吸收而在結腸內被菌群產生的酶所代謝。魔芋葡甘聚糖(Konjac glucomannan,簡稱KGM),作為一種緩控釋載體天然多糖，不僅安全、環保，其多糖糖苷鍵在結腸中微生物產生的特異性酶作用下發生斷裂而降解，但在胃、小腸中不降解，這使得它在作為結腸藥物傳遞載體中有巨大潛能。黃原膠(XanthanGum,簡稱XG)，是一種生物高分子多糖，化學性質穩定、無毒，近年來作為口服緩控釋制劑中的應用備受關注。
技術實現思路
本專利技術解決的問題在于提供一種結腸靶向型pH敏感水凝膠及其制備方法和應用，不僅可以使水溶性藥物緩釋或控釋，使水溶性藥物氫化可的松琥珀酸鈉在體內延長療效，并且還具有良好結腸靶向作用，可應用于結腸靶向制劑的制備。本專利技術是通過以下技術方案來實現:一種結腸靶向型pH敏感水凝膠，包括凝膠載體，凝膠載體外依次包裹有甘油層和海藻酸鈉包裹層；所述的凝膠載體為魔芋葡甘聚糖和黃原膠的混合物。所述的凝膠載體為pH敏感水凝膠，其中魔芋葡甘聚糖和黃原膠之間形成氫鍵。甘油在結腸祀向型pH敏感水凝膠中的質量比為3~5% ;其余以質量份數計,包括5~10份的魔芋葡甘聚糖、10~15份的黃原膠和10~15份的海藻酸鈉。以質量份數計，魔芋葡甘聚糖:黃原膠:海藻酸鈉=7.5:12:12。進一步，藥用成分負載在凝膠載體上；在外部環境pH=7.4時，所負載的藥物從凝膠載體中釋放。所述的藥用成分為水溶性藥物或兩親性藥物。一種結腸靶向型pH敏感水凝膠的制備方法，包括以下操作:I)以質量份數計，在60~80°C水浴下，將包含5~10份魔芋葡甘聚糖的魔芋膠膠漿和包含10~15份黃原膠的黃原膠膠漿充分混勻，然后干燥得到凝膠載體；2)在凝膠載體上均勻裹覆一層甘油；然后再在甘油層上裹覆海藻酸鈉膠漿；干燥后得到結腸靶向型PH敏感水凝膠。進一步，在進行負載藥物時，包括以下操作:I)將藥用成分與魔芋葡甘聚糖混合攪拌后加入黃原膠，于60~80°C水浴下充分攪拌5分鐘，烘干后得到凝膠載體；2)在凝膠載體上均勻裹覆一層甘油；然后再在甘油層上裹覆海藻酸鈉膠漿；干燥后得到負載了藥物的結腸靶向型PH敏感水凝膠。進一步，包括以下操作:以質量份數計，在70°C水浴下，將將質量濃度為2.5%的魔芋膠膠漿和質量濃度為2.5%的黃原膠膠漿混合，攪拌5~lOmin，然后干燥得到凝膠載體；2)在凝膠載體上裹覆一層甘油，然后用質量濃度為2.5%的海藻酸鈉膠漿將甘油層包裹，得到PH敏感型復合凝膠；其中，2.5%魔芋葡甘聚糖:3%黃原膠:3%海藻酸鈉的質量比為3:4:4，甘油所占比例為4% o所述的結腸靶向型pH敏感水凝膠在制備結腸靶向給藥的藥物中的應用。與現有技術相比，本專利技術具有以下有益的技術效果:本專利技術提供的結腸靶向型pH敏感水凝膠，以魔芋葡甘聚糖和黃原膠的混合物作為凝膠載體，兩者混合后會產生強烈氫鍵作用而形成PH敏感水凝膠，不但具有酶解響應性，同時又具有兩種多糖不具有的高強度和低溶脹特性；而以甘油為阻滯劑，在此基礎上探索了藥物緩釋或控釋的可能性和方法。本專利技術為使水溶性藥物HSS在體內緩慢釋放以延長療效，所提出的結腸靶向型pH敏感水凝膠的制備方法，是一種有效的結腸靶向水凝膠制備方法，同時減輕患者對氫化可的松琥珀酸鈉因臨床上多為注射劑的不順應性和痛苦。本專利技術制備的水凝膠在很大程度上抑制了水溶性藥物氫化可的松琥珀酸鈉在胃及小腸的釋放，藥物定向到達結腸部位發揮藥效，減少藥物提前釋放，大大提高了藥物到達結腸部位的量，以達到結腸靶向治療效果，并且降低由于全身吸收引起的毒副作用。本專利技術的制備方法為結腸治療提供了新型的工藝以及處方，它在一定程度上解決了天然多糖作為結腸藥物載體時藥物提前釋放導致無法達到結腸治療效果的問題，促進了安全、無毒的天然多糖材料作為結腸靶向載體的進一步開發與利用。并且操作簡單，材料易得，選用篩選指標可信度高。【附圖說明】圖1為本專利技術的合成原理示意圖；圖2為本專利技術制備的水凝膠與單一材料的DSC圖譜；圖3-1~3-4為不同pH下水凝膠的電子顯微觀察結果；圖4為本專利技術制備的水凝膠溶脹率隨時間變化情況；圖5為本專利技術制備的水凝膠在不同pH下的溶脹程度；圖6為HSS/載藥水凝膠與空白水凝膠的DS本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種結腸靶向型pH敏感水凝膠，其特征在于，包括凝膠載體，凝膠載體外依次包裹有甘油層和海藻酸鈉包裹層；所述的凝膠載體為魔芋葡甘聚糖和黃原膠的混合物。

【技術特征摘要】
1.一種結腸靶向型PH敏感水凝膠，其特征在于，包括凝膠載體，凝膠載體外依次包裹有甘油層和海藻酸鈉包裹層； 所述的凝膠載體為魔芋葡甘聚糖和黃原膠的混合物。2.如權利要求1所述的結腸靶向型PH敏感水凝膠，其特征在于，所述的凝膠載體為pH敏感水凝膠，其中魔芋葡甘聚糖和黃原膠之間形成氫鍵。3.如權利要求1所述的結腸靶向型pH敏感水凝膠，其特征在于，甘油在結腸靶向型pH敏感水凝膠中的質量比為3~5% ;其余以質量份數計,包括5~10份的魔芋葡甘聚糖、10~15份的黃原膠和10~15份的海藻酸鈉。4.如權利要求1或3所述的結腸靶向型pH敏感水凝膠，其特征在于，以質量份數計，魔芋葡甘聚糖:黃原膠:海藻酸鈉=7.5:12:12。5.如權利要求1所述的結腸靶向型PH敏感水凝膠，其特征在于，藥用成分負載在凝膠載體里；在外部環境pH=7.4時，所負載的藥物從凝膠載體中釋放。6.如權利要求1所述的結腸靶向型PH敏感水凝膠，其特征在于，所述的藥用成分為水溶性藥物或兩親性藥物。7.一種結腸靶向型pH敏感水凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下操作: 1)以質量份數計，在60~80°C水浴下，將包含5~10份魔芋葡甘聚糖的魔芋膠膠漿和包含...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王珂，邢建峰，游翠玉，許維，董凱，
申請(專利權)人：西安交通大學，
類型：發明
國別省市：