生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物之間多模態(tài)關(guān)聯(lián)的鑒定制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于鑒定生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物之間多模態(tài)關(guān)聯(lián)的方法，其允許確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和/或高評(píng)級(jí)網(wǎng)絡(luò)成員或其組合，其代表對(duì)醫(yī)學(xué)疾病特別是卵巢癌具有診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)值。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物組，其與對(duì)象對(duì)癌癥治療，優(yōu)選基于鉑的癌癥治療具有高響應(yīng)性的可能性相關(guān)，其中所述生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物組包括選自PKMYT1、SKIL、RAB8A、HIRIP3、CTNNB1、NGFR、ZCCHC11、LSP1、CD200、PAX8、CYBRD1、HOXC11、TCEAL1、FZD10、FZD1、BBS4、IRS2、TLX3、TSPAN2、TXN和CFLAR的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20種或全部標(biāo)記物。另外，提供了用于檢測(cè)、診斷、分級(jí)、監(jiān)測(cè)或預(yù)后醫(yī)學(xué)疾病，或用于檢測(cè)、診斷、監(jiān)測(cè)或預(yù)后對(duì)象對(duì)針對(duì)所述醫(yī)學(xué)疾病，特別是卵巢癌的治療的響應(yīng)性，以及提供了用于將對(duì)象分類的方法和醫(yī)學(xué)決策支持系統(tǒng)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物之間多模態(tài)關(guān)聯(lián)的鑒定專利
本專利技術(shù)涉及用于鑒定生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物之間多模態(tài)關(guān)聯(lián)(mult1-modalassociation)的方法,其允許確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和/或高評(píng)級(jí)網(wǎng)絡(luò)成員或其組合，其表明對(duì)醫(yī)學(xué)疾病特別是卵巢癌具有診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)值。本專利技術(shù)還涉及生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物組，其與對(duì)象對(duì)癌癥治療，優(yōu)選基于鉬的癌癥治療具有聞響應(yīng)性的可能性相關(guān)，其中所述生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物組包括選自PKMYTl、SKIL、RAB8A、HIRIP3、CTNNBl、NGFR、ZCCHC11、LSP1、CD200、PAX8、CYBRD1、HOXC11、TCEAL1、FZDIO、FZD1、BBS4、IRS2、TLX3、TSPAN2、TXN 和 CFLAR 的至少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 種或全部標(biāo)記物。另外，提供了用于檢測(cè)、診斷、分級(jí)、監(jiān)測(cè)或預(yù)后醫(yī)學(xué)疾病，或用于檢測(cè)、診斷、監(jiān)測(cè)或預(yù)后對(duì)象對(duì)針對(duì)所述醫(yī)學(xué)疾病，特別是卵巢癌的治療的響應(yīng)性，以及提供了用于將對(duì)象分類的方法和醫(yī)學(xué)決策支持系統(tǒng)。專利技術(shù)背景卵巢癌是婦科惡性腫瘤首要致死原因，主要由于其診斷晚、高致死率和僅30%的低五年存活率。此不良結(jié)果的原因包括無(wú)特異的表現(xiàn)癥狀和在疾病晚期鑒定，主要由于缺乏可靠的用于早期檢測(cè)的篩查方法。卵巢癌是全世界第六最常見(jiàn)癌癥，全世界有204，000例并且125，000例死亡。卵巢癌發(fā)展的確切原因仍未知；然而，具某些風(fēng)險(xiǎn)因素的女性比其它人更可能發(fā)展卵巢癌。排名前列的因素包括年齡、產(chǎn)次(如對(duì)于乳腺癌)、個(gè)人和用藥史。除了正確和及時(shí)診斷卵巢癌，它的治療構(gòu)成主要挑戰(zhàn)。晚期卵巢癌患者頻繁接受卡鉬作為標(biāo)準(zhǔn)化療。大多數(shù)患者最初響應(yīng)于此化療。然而，多達(dá)75%的最初鉬響應(yīng)者在前2年內(nèi)復(fù)發(fā)耐化療腫瘤并且最終死于轉(zhuǎn)移性疾病。此外，一小部分卵巢癌最初(primarily)就是鉬化合物難以治愈的。因此，關(guān)于癌癥是如何通過(guò)分子事件發(fā)展的信息不僅對(duì)診斷目的非常有幫助并允許在癌癥患者中癌癥早期(當(dāng)它仍是局部的和易于治療時(shí))改善臨床結(jié)果，而且使醫(yī)生能更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)這樣的癌癥有多可能響應(yīng)特定的治療性治療。以這樣的方式，基于腫瘤敏感度的知識(shí)可合理地設(shè)計(jì)治療方案。因此，依據(jù)預(yù)測(cè)治療結(jié)果表征癌癥患者使醫(yī)生能夠?qū)颊呔椭委煼桨缸龀雒髦堑臎Q定，其具適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)和利益權(quán)衡。美國(guó)專利申請(qǐng)20090011049涉及癌癥預(yù)后和治療領(lǐng)域，并公開(kāi)了癌癥中特定基因的異常甲基化模式。這里，編碼了 DNA修復(fù)或DNA損傷響應(yīng)酶的核酸的沉默用于預(yù)后和選擇專門針對(duì)個(gè)體患者的治療。這些標(biāo)記物的組合用于提供預(yù)后信息。盡管有報(bào)告稱若干基因在某些癌癥類型和癌癥治療耐受情況中為差異調(diào)控的，整合此信息以預(yù)測(cè)患有或被檢出癌癥(特別是卵巢癌)的患者的事件的進(jìn)展，和評(píng)估早期治療性耐受(特別是對(duì)基于鉬的治療的耐受)是困難的。因此，存在用于提供癌癥預(yù)后信息以及基于其的測(cè)定和診斷方法的需求。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)滿足了此需求并提供了允許基于高通量多模態(tài)(multiplehigh-throughput modalities)鑒定分層的基因的手段和方法。具體通過(guò)用于鑒定生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物之間多模態(tài)關(guān)聯(lián)的方法完成上述目的，其包括步驟:獲得包含來(lái)自多個(gè)初級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)(multiple molecular profilingmodalities)數(shù)據(jù)的多個(gè)數(shù)據(jù)集；獲得包含來(lái)自多個(gè)二級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)數(shù)據(jù)的多個(gè)數(shù)據(jù)集；將包含初級(jí)對(duì)象和二級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)數(shù)據(jù)的多個(gè)數(shù)據(jù)集相關(guān)聯(lián)；鑒定對(duì)初級(jí)對(duì)象和二級(jí)對(duì)象具有不同值的一或多種分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物；在所述分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物中鑒定網(wǎng)絡(luò)和/或子網(wǎng)絡(luò)；向鑒定的網(wǎng)絡(luò)成員賦予評(píng)級(jí)分?jǐn)?shù)，所述評(píng)級(jí)分?jǐn)?shù)基于網(wǎng)絡(luò)度量(networkmetric)；確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和/或高評(píng)級(jí)網(wǎng)絡(luò)成員或其組合，其代表對(duì)醫(yī)學(xué)疾病具有診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)值。此方法提供了能夠在疾病，例如癌癥疾病，特別是卵巢癌早期發(fā)展階段提供預(yù)測(cè)信息的優(yōu)點(diǎn)。另外，它允許評(píng)估治療性耐受，例如對(duì)基于鉬如卡鉬的治療的耐受。所述方法已成功地用于鑒定化療耐受和敏感的患者之間的分層基因。在本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述來(lái)自多個(gè)初級(jí)和二級(jí)對(duì)象的多模態(tài)譜的多個(gè)數(shù)據(jù)集包括甲基化基因座數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)。在本專利技術(shù)另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，鑒定網(wǎng)絡(luò)和/或子網(wǎng)絡(luò)的步驟包括計(jì)算分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物的顯著性值。在本專利技術(shù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述網(wǎng)絡(luò)度量包括選自連通度(connectivity)、鄰接度(adjacency)、網(wǎng)絡(luò)密度、網(wǎng)絡(luò)中心勢(shì)(network centralization)、網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)度、內(nèi)聚度(clinquishness)、樞紐(hub)基因顯著性、網(wǎng)絡(luò)顯著性、質(zhì)心符合度(centroid conformity)、介數(shù)(betweenness)、中心度(centricity)、接近度、偏心度的至少一種。在本專利技術(shù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物為基因、編碼區(qū)中的基因組基因座、非編碼區(qū)中的基因組基因座、轉(zhuǎn)錄物和/或蛋白質(zhì)。而在本專利技術(shù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述初級(jí)對(duì)象為健康對(duì)象并且所述二級(jí)對(duì)象受醫(yī)學(xué)疾病影響。在本專利技術(shù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述醫(yī)學(xué)疾病為癌癥。在本專利技術(shù)另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述癌癥為卵巢癌。在本專利技術(shù)另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述預(yù)測(cè)值是對(duì)象對(duì)治療具有響應(yīng)性的可能性的指征，所述治療包括一或多種基于鉬的藥物。在本專利技術(shù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述基于鉬的藥物為卡鉬。本專利技術(shù)另一方面涉及生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物組，其與對(duì)象對(duì)癌癥治療，優(yōu)選基于鉬的癌癥治療具有聞響應(yīng)性的可能性相關(guān)，其中所述生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物組包括選自表 I 中所示的 PKMYT1、SKIL、RAB8A、HIRIP3、CTNNB1、NGFR、ZCCHC11、LSP1、CD200、PAX8、CYBRD1、HOXC11、TCEAL1、FZDIO、FZD1、BBS4、IRS2、TLX3、TSPAN2、TXN 和CFLAR 的至少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、15，16、17、18、19、20 種或全部標(biāo)記物。本專利技術(shù)另外的方面涉及測(cè)定，其用于檢測(cè)、診斷、分級(jí)、監(jiān)測(cè)或預(yù)后醫(yī)學(xué)疾病，或用于檢測(cè)、診斷、監(jiān)測(cè)或預(yù)后對(duì)象對(duì)針對(duì)所述醫(yī)學(xué)疾病的治療，優(yōu)選癌癥治療，更優(yōu)選卵巢癌治療的響應(yīng)性，其至少包括步驟(a)測(cè)試獲得自對(duì)象的樣品中通過(guò)如本文上述定義的方法獲得或如本文上下文描述的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物的列表或組所定義的分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或所述標(biāo)記物的組，和/或網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和/或高評(píng)級(jí)網(wǎng)絡(luò)成員或所述節(jié)點(diǎn)或成員的組的表達(dá)；(b)測(cè)試對(duì)照樣品中與(a)中相同的標(biāo)記物、標(biāo)記物組、網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)、高評(píng)級(jí)網(wǎng)絡(luò)成員或其組的表達(dá)；(c)確定步驟(a)和(b)的標(biāo)記物的表達(dá)差異；和(d)基于步驟(C)所獲得的結(jié)果，確定醫(yī)學(xué)疾病的存在或分期或?qū)ο髮?duì)針對(duì)所述醫(yī)學(xué)疾病的治療，優(yōu)選癌癥治療，更優(yōu)選卵巢癌治療的響應(yīng)性。在本專利技術(shù)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述檢測(cè)包括額外的測(cè)試獲得自對(duì)象的樣品中通過(guò)如本文上述定義的方法獲得，或如本文上下文描述的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物的列表或組所定義的分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或所述標(biāo)記物的組，和/或網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和/或高評(píng)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種方法，其用于鑒定生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物之間的多模態(tài)關(guān)聯(lián)，包括步驟：獲得包含來(lái)自多個(gè)初級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)數(shù)據(jù)的多個(gè)數(shù)據(jù)集；獲得包含來(lái)自多個(gè)二級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)數(shù)據(jù)的多個(gè)數(shù)據(jù)集；使包含所述初級(jí)對(duì)象和二級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)數(shù)據(jù)的多個(gè)數(shù)據(jù)集相關(guān)聯(lián)；鑒定對(duì)所述初級(jí)對(duì)象和二級(jí)對(duì)象具有不同值的一或多種分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物；鑒定所述分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物中的網(wǎng)絡(luò)和/或子網(wǎng)絡(luò)；向所鑒定的網(wǎng)絡(luò)的成員賦予評(píng)級(jí)分?jǐn)?shù)，所述評(píng)級(jí)分?jǐn)?shù)基于網(wǎng)絡(luò)度量；確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和/或高評(píng)級(jí)網(wǎng)絡(luò)成員或其組合，其代表具有對(duì)醫(yī)學(xué)疾病的診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)值。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2010.10.08 US 61/391,1111.一種方法，其用于鑒定生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物之間的多模態(tài)關(guān)聯(lián)，包括步驟: 獲得包含來(lái)自多個(gè)初級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)數(shù)據(jù)的多個(gè)數(shù)據(jù)集； 獲得包含來(lái)自多個(gè)二級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)數(shù)據(jù)的多個(gè)數(shù)據(jù)集； 使包含所述初級(jí)對(duì)象和二級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)數(shù)據(jù)的多個(gè)數(shù)據(jù)集相關(guān)聯(lián)； 鑒定對(duì)所述初級(jí)對(duì)象和二級(jí)對(duì)象具有不同值的一或多種分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物； 鑒定所述分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物中的網(wǎng)絡(luò)和/或子網(wǎng)絡(luò)； 向所鑒定的網(wǎng)絡(luò)的成員賦予評(píng)級(jí)分?jǐn)?shù)，所述評(píng)級(jí)分?jǐn)?shù)基于網(wǎng)絡(luò)度量； 確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和/或高評(píng)級(jí)網(wǎng)絡(luò)成員或其組合，其代表具有對(duì)醫(yī)學(xué)疾病的診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)值。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述來(lái)自多個(gè)初級(jí)和二級(jí)對(duì)象的多分子譜模態(tài)的多個(gè)數(shù)據(jù)集包括甲基化基因座數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述鑒定網(wǎng)絡(luò)和/或子網(wǎng)絡(luò)的步驟包括計(jì)算分層生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物的顯著性值。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述網(wǎng)絡(luò)度量包括選自連通度、鄰接度、網(wǎng)絡(luò)密度、網(wǎng)絡(luò)中心勢(shì)、網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)度、內(nèi)聚度、樞紐基因顯著性、網(wǎng)絡(luò)顯著性、質(zhì)心顯著性、質(zhì)心符合度、介數(shù)、中心度、接近度和偏心度的至少一種。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物為基因、編碼區(qū)中的基因組基因座、非編碼區(qū)中的基因組基因座、轉(zhuǎn)錄物和/或蛋白質(zhì)。6.權(quán)利要求1的方法，其中`所述初級(jí)對(duì)象為健康對(duì)象并且所述二級(jí)對(duì)象受醫(yī)學(xué)疾病影響。7.權(quán)利要求1或6的方法，其中所述醫(yī)學(xué)疾病為癌癥。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述癌癥為卵巢癌。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述預(yù)測(cè)值是對(duì)象對(duì)治療具有響應(yīng)性的可能性的指征，所述治療包括一或多種基于鉬的藥物。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述基于鉬的藥物為卡鉬。11.生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物組，其與對(duì)象對(duì)癌癥治療，優(yōu)選基于鉬的癌癥治療具有高響應(yīng)性的可能性相關(guān)，其中所述生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物或生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物組包括選自表I 所示的 PKMYTl、SKIL、RAB8A、HIRIP3、CTNNBl、NGFR、ZCCHCl ULSPU CD200、PAX8、CYBRDl、HOXC11、TCEAL1、FZDIO、FZD1、BBS4、IRS2、TLX3、TSPAN2、TXN 和 CFLA...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：N·班納吉，A·賈內(nèi)夫斯基，S·卡瑪拉卡蘭，V·瓦拉達(dá)恩，N·迪米特羅娃，R·盧西托，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：皇家飛利浦電子股份有限公司，冷泉港實(shí)驗(yàn)室，
類型：
國(guó)別省市：