本發(fā)明專利技術(shù)提供有助于帶狀皰疹后神經(jīng)痛的機理的闡明，促進損傷的神經(jīng)再生的技術(shù)方案，還提供對由于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、腦卒中、退行性疾病等伴隨的神經(jīng)細胞死亡所導(dǎo)致的障礙，或上述疾病的預(yù)防或治療有效且副作用少的技術(shù)方案。神經(jīng)突的延長促進劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒立即早期蛋白質(zhì)、且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)的抗體作為有效成分，神經(jīng)性疾病的預(yù)防或治療劑，含有上述抗體作為有效成分，神經(jīng)突的延長抑制劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒立即早期蛋白質(zhì)、且抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的抗體作為有效成分，伴隨有由于選自帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性疼痛、經(jīng)驗依賴性社會厭惡和壓力中的狀態(tài)引起的神經(jīng)過敏的疾病的預(yù)防或治療劑，含有上述抑制抗體作為有效成分。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
神經(jīng)延長促進劑及延長抑制劑本申請是國際申請日為2007年11月16日、國際申請?zhí)枮镻CT / JP2007 /072284、進入國家階段的申請?zhí)枮?00780050105.6、專利技術(shù)名稱為“神經(jīng)延長促進劑及延長抑制劑”的PCT申請的分案申請。
本專利技術(shù)涉及神經(jīng)延長促進劑以及延長抑制劑。具體地說，涉及識別水痘-帶狀皰疹病毒立即早期抗原的抗體用于神經(jīng)突的延長促進、神經(jīng)再生或神經(jīng)突的延長抑制的用途。
技術(shù)介紹
腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是被認識到在發(fā)育中和成人中，對存活、分化、突觸可塑性以及末梢和中樞神經(jīng)元的選擇延長發(fā)揮重要作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的成員(專利文獻1，非專利文獻1、2)。BDNF的cDNA編碼由247個氨基酸殘基構(gòu)成的前體蛋白質(zhì)。前體蛋白質(zhì)具有信號肽和前蛋白，切斷它們生成119個氨基酸殘基的成熟BDNF。生物活性的BDNF(27kDa)為通過強的疏水性相互作用由兩個相同亞單位形成的二聚物。熟知BDNF與突觸的長期增強、學(xué)習(xí)以及記憶等頻率依賴性可塑性機理相關(guān)。BDNF與形成臨床上的痛覺過敏癥的原因的可塑性相關(guān)(非專利文獻3)。水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染導(dǎo)致急性小腦共濟失調(diào)癥(ACA)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)等神經(jīng)學(xué)上的并發(fā)癥 。ACA為伴隨水痘感染的最經(jīng)常產(chǎn)生的神經(jīng)學(xué)上的并發(fā)癥。估計小于15歲的幼兒的每4000病例中產(chǎn)生1例。ACA在發(fā)疹開始數(shù)日前到3周后出現(xiàn)，直至完全恢復(fù)持續(xù)2~4周。帶狀皰疹在沿著伴隨有感覺異常的生皮節(jié)的區(qū)域分布中出現(xiàn)水皰疹，一般群體的年發(fā)病率在英國每1000人為3.4 (非專利文獻4)。PHN為帶狀皰疹的頻率最高的并發(fā)癥，7~35%的患者(60歲以上的患者中超過50% )發(fā)病。PHN與急性神經(jīng)炎伴隨的疼痛不同，并發(fā)無間斷的持續(xù)疼痛、電擊痛和異常性疼痛(非專利文獻5)。雖然PHN的病理生理學(xué)還不明確，但是兩神經(jīng)學(xué)上的并發(fā)癥在病毒感染的恢復(fù)期或之后出現(xiàn)暗示對于VZV的免疫應(yīng)答與它們的致病性過程相關(guān)。專利文獻1:日本特開平5-328974號公報非專利文獻1:Nagappan G.Lu B., Trends in Neurosciences, 28:464-471, 2005非專利文獻2:Bramham CR et al., Progress in Neurology, 76:99-125, 2005非專利文獻3:Coull, J.A.M.et al.，Nature438:1017-1021, 2005非專利文獻4 Johnson, R.ff.et al.，BMJ326:748-750, 2003非專利文獻5:Donald H.Gilden et al., Neurology64:21-25, 2005
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于，提供有助于帶狀皰疹后神經(jīng)痛的機理的闡明，促進損傷的神經(jīng)再生的技術(shù)方案。此外，本專利技術(shù)的目的在于，提供對由于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、腦卒中、退行性疾病等伴隨的神經(jīng)細胞死亡所導(dǎo)致的障礙，或上述疾病的預(yù)防或治療有效且副作用少的技術(shù)方案。本專利技術(shù)人由BDNF與導(dǎo)致臨床上痛覺過敏癥的可塑性相關(guān)，建立了可以分析PHN的病理機理的假說，對水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)與BDNF的免疫學(xué)上的相關(guān)性進行了調(diào)查。VZV在潛伏感染的神經(jīng)節(jié)中表達基因4、21、29、62、63，立即早期蛋白質(zhì)(immediate-earlyprotein) IE62在感染中對病毒基因的轉(zhuǎn)錄激活發(fā)揮主要作用。包含PHN患者的水痘恢復(fù)期血清在Western印跡分析中識別IE62和BDNF。本專利技術(shù)人對IE62與BDNF的免疫學(xué)上的關(guān)系進行了進一步調(diào)查，在它們之間發(fā)現(xiàn)了免疫交叉反應(yīng)性。交叉反應(yīng)的顯著性差異使用它們各自的單克隆抗體進行檢測。在與BDNF交叉反應(yīng)的IE62抗體中，本專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)存在抑制BDNF的生物活性的抗體，和顯著增加通過BDNF介導(dǎo)的trkB介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)突的延長的其它抗體，從而完成了本專利技術(shù)。即，本申請專利技術(shù)如下所述。[1]神經(jīng)突的延長促進劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒立即早期蛋白質(zhì)、且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)的抗體作為有效成分。[2]上述[1]記載的促進劑，其中，上述蛋白質(zhì)為IE62，上述抗體識別具有序列號2的414-429位的氨基酸序列的肽。[3]上述[1]或[2]記載的促進劑，其中，上述腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子為二聚物。 [4]神經(jīng)性疾病的預(yù)防或治療劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒立即早期蛋白質(zhì)、且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)的抗體作為有效成分。[5]上述[4]記載的預(yù)防或治療劑，其中，上述蛋白質(zhì)為IE62，上述抗體識別具有序列號2的414-429位的氨基酸序列的肽。[6]上述[4]或[5]記載的預(yù)防或治療劑，其中，上述腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子為二聚物。[7]上述[4]~[6]中任意一項記載的預(yù)防或治療劑,其中，上述神經(jīng)性疾病為伴隨有由于選自腦卒中、缺氧癥、窒息、身體損傷、暴露于毒素、惡性新生物、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的狀態(tài)引起的損傷的神經(jīng)細胞的疾病。[8]商業(yè)包裝，包括上述[1]~[3]中任意一項記載的神經(jīng)突的延長促進劑、以及記載該促進劑可以或應(yīng)該用于神經(jīng)突的延長的關(guān)于該促進劑的記載物。[9]商業(yè)包裝，包括上述[4]~[7]中任意一項記載的神經(jīng)性疾病的預(yù)防或治療劑、以及記載該預(yù)防或治療劑可以或應(yīng)該用于神經(jīng)性疾病的關(guān)于該預(yù)防或治療劑的記載物。[10]神經(jīng)突的延長抑制劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒立即早期蛋白質(zhì)、且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)的抗體作為有效成分。[11]上述[10]記載的抑制劑，其中，上述蛋白質(zhì)為IE62，上述抗體為抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的抗體。[12]上述[11]記載的抑制劑，其中，上述抗體識別具有選自序列號2的268-341位的氨基酸序列中的至少7個連續(xù)氨基酸的肽。[13]伴隨有由于選自帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性疼痛、經(jīng)驗依賴性社會厭惡和壓力中的狀態(tài)引起的神經(jīng)過敏的疾病的預(yù)防或治療劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒立即早期蛋白質(zhì)、且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)的抗體作為有效成分。[14]上述[13]記載的預(yù)防或治療劑，其中，上述蛋白質(zhì)為IE62，上述抗體為抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的抗體。[15]上述[14]記載的預(yù)防或治療劑，其中，上述抗體識別具有選自序列號2的268-341位的氨基酸序列中的至少7個連續(xù)氨基酸的肽。[16]商業(yè)包裝，包括上述[10]~[12]中任意一項記載的神經(jīng)突的延長抑制劑、以及記載該抑制劑可以或應(yīng)該用于神經(jīng)突的延長抑制的關(guān)于該抑制劑的記載物。[17]商業(yè)包裝，包括上述[13]~[15]中任意一項記載的預(yù)防或治療劑、以及記載該預(yù)防或治療劑可以或應(yīng)該用于伴隨有由于選自帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性疼痛、經(jīng)驗依賴性社會厭惡和壓力中的狀態(tài)引起的神經(jīng)過敏的疾病的關(guān)于該預(yù)防或治療劑的記載物。[18]制備上述[1]~[7]中任意一項記載的抗體的方法，包括使用具有選自序列號2的414-429位的氨基酸序列中的至少7個連續(xù)氨基酸的肽作為抗原、篩選抗體文庫的步驟。[19]上述 [18]記載的方法，其中，上述抗體文庫為人抗體文庫。[20]制備上述[10]~[15]中任意一項記載的抗體的方法，包括使用具有選自序列號2本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
神經(jīng)突的延長促進劑，含有識別水痘?帶狀皰疹病毒IE62蛋白質(zhì)、識別具有序列號2的414?429位的氨基酸序列的肽且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)的抗體作為有效成分。
【技術(shù)特征摘要】
2006.11.17 JP 2006-3122361.神經(jīng)突的延長促進劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒IE62蛋白質(zhì)、識別具有序列號2的414-429位的氨基酸序列的肽且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)的抗體作為有效成分。2.如權(quán)利要求1所述的促進劑，其中，所述腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子為二聚物。3.神經(jīng)性疾病的預(yù)防或治療劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒IE62蛋白質(zhì)、識別具有序列號2的414-429位的氨基酸序列的肽且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)的抗體作為有效成分。4.如權(quán)利要求3所述的預(yù)防或治療劑，其中，所述腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子為二聚物。5.如權(quán)利要求3或4所述的預(yù)防或治療劑，其中，所述神經(jīng)性疾病為伴隨有由于選自腦卒中、缺氧癥、窒息、身體損傷、暴露于毒素、惡性新生物、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的狀態(tài)引起的損傷的神經(jīng)細胞的疾病。6.商業(yè)包裝，包括權(quán)利要求1或2所述的神經(jīng)突的延長促進劑、以及記載該促進劑可以或應(yīng)當用于神經(jīng)突的延長的關(guān)于該促進劑的記載物。7.商業(yè)包裝，包括權(quán)利要求3~5中任意一項所述的神經(jīng)性疾病的預(yù)防或治療劑、以及記載該預(yù)防或治療劑可以或應(yīng)該用于神經(jīng)性疾病的關(guān)于該預(yù)防或治療劑的記載物。8.神經(jīng)突的延長抑制劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒IE62蛋白質(zhì)、識別具有選自序列號2的268-341位的氨基酸序列中的至少7個連續(xù)氨基酸的肽、且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)并抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的抗體作為有效成分。9.伴隨有由于選自帶狀皰疹后神經(jīng)痛、慢性疼痛、經(jīng)驗依賴性社會厭惡和壓力中的狀態(tài)引起的神經(jīng)過敏的疾病的預(yù)防或治療劑，含有識別水痘-帶狀皰疹病毒IE62蛋白質(zhì)、識別具有選自序列號2的268-341位的氨基酸序列中的至少7個連續(xù)氨基酸的肽、且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子交叉反應(yīng)并抑制腦源性神經(jīng)營...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：白木公康，浜結(jié)香，吉田與志博，津田正明，津本忠治，遠藤俊郎，高橋理明，
申請(專利權(quán))人：財團法人阪大微生物病研究會，
類型：發(fā)明
國別省市：
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